BRACCO

SonoVue®

Prä-hospitale Schlaganfalldiagnostik –Behandlung bereits im Notarztwagen

 

Die Behandlung eines Schlaganfalls ist immer ein Rennen gegen die Zeit,je schneller der Patient der richtigen Behandlung zugeführt wird, desto größerist die Chance, dass die späteren Folgen gering gehalten werden können.

 

Hierzu wurde nun eine einzigartige Pilotstudie gemeinsam vonWissenschaftlern, Notfallsmedizinern und Neurologen des Universitätsklinikumsund der Universität Regensburg sowie der University of California in San Diego/USAabgeschlossen.

 

Im Zuge der Studie „Hyperakute Schlaganfalltherapie mittelsUltraschall im Notarztwagen“ begleitete ein Schlaganfallexperte, ausgestattetmit einem tragbaren Ultraschallgerät, über 15 Monate das Rettungsteam des UniversitätsklinikumRegensburg. Unmittelbar nach Erstversorgung des Patienten durch den Notarztwurde eine Ultraschalluntersuchung der Hirngefäße durchgeführt.

 

Zu den Ergebnissen der Studie, der genauenDurchführungsweise und der Verwendung von Ultraschall-Kontrastmitteln hier einausführliches Interview mit Priv.-Doz. Dr. Felix Schlachetzki (Leiter Stroke Unit und UltraschallLabor), Abteilung für Neurologie, Universität Regensburg, BezirksklinikumRegensburg:

 

  • Wie funktioniert die prä-hospitale Schlaganfallstherapieund welche Methoden kommen hier zum Einsatz?

 

Dr. Felix Schlachetzki: Die Therapie des ischämischen Schlaganfalls ist ein Rennen gegen dieZeit – nur wenn es zu einer raschen Wiedereröffnung der hirnversorgendenArterie kommt, sind die Chancen für den Patienten gut. Gerade die IVLysetherapie innerhalb von 3h und jetzt seit ECASS III von 4.5h ist geradezueine Erfolgsstory für die Akutneurologie.

 

Allerdings werdennur 6–14% aller ischämischen Schlaganfälle dementsprechend behandelt. Neben demvermeidbaren Zeitverlust innerhalb von Kliniken vergeht zu viel Zeit bis zurAlarmierung des Rettungsdienstes bei Auftreten von Schlaganfallsymptomen,Identifikation des Schlaganfalls und Transport in die richtige Klinik, vornehmlichsolche mit Stroke Unit.

 

Neben dem Einsatzvon klinisch-neurologischen Schlaganfallskalen wie dem FAST-Score, dertelemedizinisch z.B. über das Stroke Angel Projekt (Neustadt a.d. Saale) an dieversorgende Klinik gesendet wird, werden mehrere recht unterschiedlichediagnostische Verfahren in der Prähospitalphase erprobt. Als Suche nach dem‚Heiligen Gral der Schlaganfalldiagnostik’ kann man die Suche nachBlutserummarkern bezeichnen, die mittels ‚point-of-care’ Geräten idealerweisemit einem Tropfen Blut die Diagnose Schlaganfall ja/nein und Ischämie vs.Blutung ermöglichen. Basierend auf dem Nachweis von Proteinen, dienormalerweise durch die Blut-Hirn Schranke auf der Seite des Gehirns bleibenwürden, werden z.B. Matrix Metalloproteinasen, S100ß, NSE, zelluläreFibronektin und das saure gliale fibrilläre Protein (GFAP) auf deren Eignunghin untersucht.

 

Die Arbeitsgruppeum Christian Förch (Universität Frankfurt) konnte zuletzt zeigen, dass derNachweis hoher GFAP Level im Blut innerhalb von 1 Stunde nach Symptombeginn mithoher Wahrscheinlichkeit auf eine intrazerebrale Blutung hinweist. Allerdingsreicht dies nicht, um schon prä-hospital die Lysetherapie mit rtPA zuinitiieren. Dies kann nur über aufwendige Verfahren wie den mobilen StrokeUnits mit cCT, Labor, telemedizinische Anbindung und anwesendem Neurologen inHomburg, Saarland (mobile Stroke Unit) und in Berlin (Stroke-Einsatz-Mobil,STEMO) durchgeführt werden. Hier kann auch nach Zulassungsbedingungen für rtPA(Actilyse®, Boehringer Ingelheim) die prä-hospitale Lysetherapie desSchlaganfalls gelingen, wenngleich solche Mobile eher für Ballungszentrengeeignet sind.

 

Ein anderer Wegist durch die imposante Entwicklung mobiler Ultraschallgeräte der letzten Jahreermöglicht worden, welche die transkranielle Untersuchung der hirnversorgendenGefäße zum Nachweis eines großen Verschlusses einer Arterie des Circulusarteriosus Wilisii erlauben, und den Weg hin zur therapeutischen Anwendung –der Sonothrombolyse – weisen. Das ‚Regensburger Schlaganfallmobil’ ist einProjekt, bei dem parallel zum Notarzt auch ein im transkraniellen Ultraschallversierter Schlaganfallneurologe im Rendez-Vous System zumSchlaganfallpatienten fährt. Hier besteht die wesentliche Information aus derKombination von Ultraschall- und neurologischen Befunden, die einepathophysiologische Interpretation (Verschluss der A.cerebri media links mitHemiparese rechts und globaler Aphasie) erlauben und nicht auf dem Ausschlusseiner Blutung mittels cCT mit klinischer Diagnose eines Schlaganfalls beruht.

 

  • Inwiefern konnten die Folgen eines Schlaganfallsdurch eine sofortige Behandlung vor Ort oder während des Transports gemindertwerden?

 

F.S.: In der erstenPhase des Projekts von Mai 2010 bis Juni 2011 wurden 113Ultraschalluntersuchungen bei 232 Einsätzen durchgeführt, wobei 102 Befunde indie Endauswertung gelangten. Es zeigte sich, dass eine hohe Anzahl vonFehleinsätzen, sog. ‚Stroke Mimics’, aufgrund von Fehlalarmierungen auftraten.Allerdings war die Identifikationsrate großer Verschlüsse der A.cerebri mediasehr hoch und, da ein therapeutischer Ansatz erst nach Evaluation derdiagnostischen Sicherheit erfolgen darf, bestand der Benefit für den Patientendarin, dass telefonisch vorab die Stroke Unit mit detaillierten Diagnosen überden nahenden Patienten versorgt wurde bis hin zur Vorbereitung der Angiographiezur endovaskulären Thrombektomie.

 

  • Wann werden bei der prä-hospitalenSchlaganfallbehandlung Kontrastmittel eingesetzt und welche diagnostischenVorteile ergeben sich dadurch? Sind besondere Kontrastmittel von Nöten?

 

F.S.: Ultraschallkontrastmittelwurden im o.g. ersten Teil der Studie eher zurückhaltend eingesetzt. Auch wenninitial der Fokus nur auf der Identifikation der A.cerebri media lag, konntennur in 44% alle Gefäße des Circulus arteriosus Wilisii dargestellt werden.Zudem ergaben sich 15% falsch positive Befunde, d.h. der Patient hatte in derKontrolluntersuchung im Krankenhaus keinen Gefäßverschluss und in 4% wurdenGefäßverschlüsse übersehen (Boy et al., Publikation in Vorbereitung). Diemittlere Untersuchungsdauer betrug 5.5 min. Im Juli 2011 konnte das Projektnach neuem Funding wiederaufgenommen werden, und um die diagnostischeSicherheit zu erhöhen, wurden vermehrt Ultraschallkontrastmittel (SonoVue®)verwendet. Hierunter wurden keine Gefäßverschlüsse übersehen und der Anteilfalsch positiver Befunde konnte verringert werden.

 

 

n=102 (Mai/10-Jan/11)

n=86 (Juli/11-Dez/11)

Untersuchung kompletter Circulus Wilisii

44%

71%

Verwendung US-KM

36%

78%

Falsch positive Ergebnisse

15%

12%

Falsch negative Ergebnisse

4%

0%

Systemische Thrombolyse

13%

25%

Mechanische Thrombektomie

1,5%

7%

Bislang unveröffentlichte Daten.

 

  • Wie funktioniert die Auflösung von thrombotischenGefäßverschlüssen mittels Ultraschall? Wird diese Technik bereits im klinischenAlltag verwendet?

 

F.S.: Im Prinzip ist die Ultraschallwelle eineWelle mechanischer Energie, die Gewebe zur Ausbreitung benötigt und dabei mehroder weniger Energie verliert. Die klassischen potentiellen Nebenwirkungen sindErwärmung und Kavitation, letztere also die spontane Höhlenbildung. Hier sindbei diagnostischen transkraniellen Doppler- und Farbduplexgeräten strengeGrenzwerte gesetzt (<700mW/cm2), die die Technik überaus anwendungssichermacht. Erste Studien, die den Einfluss auf einen intraarteriellen Thrombus imGehirn untersuchten, nutzten deshalb niedrigwelligen hochintensen Ultraschall(TRUMBI-Trial) in Kombination mit rtPA, und die hohe Rate an symptomatischenHirnblutungen brachten diese Methode lange Zeit in Verruf. Erst derClotbust-Trial von Alexandrov, A. et al., der primär die Schnelligkeit der rtPAThrombolyse untersuchen wollte und erkannte, dass ein kontinuierlichesMonitoring mittels TCD zu einer schnelleren Thrombolyserate führte, brachte einUmdenken. Gerade in Zentren, die zur Unterstützung der transkraniellenFarbduplexsonographie Ultraschallkontrastmittel nutzten, erkannten, dass diesestabilisierten Luft- oder Gasbläschen im Beschallungsfeld als präformierteKavitationshöhlen fungieren und ihr Zerplatzen einen physikalischen Effekt aufden Thrombus hat.

 

  • Wie funktioniertdie Methode der ‚Sonothrombolyse’ und welchen Effekt hat die Verwendung vonMikrobläschen? Was erwarten Sie sich von dieser neuen Methode?

 

F.S.: Die Mechanismender Ultraschallkontrastmittel-unterstützten Sonothrombolyse sind noch nichteindeutig geklärt. In der Überdruckphase der Ultraschallwelle werden dieMikrobläschen komprimiert, erst in Unterdruckphase (Rarefraktion) werdenanscheinend die inneren Bindungskräfte der Bläschenhülle, z.B. derPhospholipidhülle (SonoVue®, Bracco) oder der Palmitinsäure (Levovist®,Schering), überschritten und das Mikrobläschen zerplatzt. Dieses Phänomen kannals Random-Dopplershift („stimulated acoustic emission“) im Farbdopplerbildsichtbar gemacht werden, lokal werden Mikrostreamingeffekte aber auchHochregulation von endothelialem Gewebsplasminogenaktivator und besserePenetration von rtPA in den Thrombus verantwortlich gemacht. Angewendet wirddiese Technik bislang nur in Studien oder im Sinne eines individuellenHeilversuches in versierten Kliniken, und diese zeigen zum Teil beeindruckendeResultate. Interessant sind ganz neue Daten, die unabhängig von der Anwesenheiteines Thrombus neuroprotektive Effekte vom diagnostischen transkraniellenUltraschall mit Ultraschallkontrastmitteln beim ischämischen Schlaganfallnahelegen. Hier werden Effekte auf die Expression von Stickstoffmonoxid,Gewebsplasminogenaktivator und vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF)diskutiert. Eine Studie zum Einfluss von Ultraschall bei intrazerebralen Blutungenhat keine Verschlechterung im Tiermodel gezeigt, was ein wesentlicherSicherheitsaspekt in der Schlaganfalltherapie ist.

 

  • Wie sehen Sie diezukünftige Verwendung von mobilen Ultraschallgeräten in Verbindung mitKontrastmitteln?

 

F.S.: MobileUltraschallgeräte haben eine diagnostische Reife erreicht und sind preislich sogünstig, dass eine flächendeckende Verwendung in der prä-hospitalenSchlaganfalldiagnostik möglich ist. Ultraschallkontrastmittel wie SonoVue®erhöhen die diagnostische Sicherheit und die Zahl der untersuchbaren zerebralenArterien auch unter ungünstigen Untersuchungsbedingungen wie im fahrendenRettungswagen. Die Kombination mit Diagnostik von Schlaganfallserummarkerninsbes. GFAP hat das Potential sowohl eine Blutung mit hoher Sicherheit auszuschließenund den Gefäßverschluss positiv darzustellen, und prä-hospitale Therapien mitrtPA zu initiieren – hier sind jedoch weitere Studien nötig.Ultraschallkontrastmittel haben zudem das Potential sogar ohne rtPA dieThrombolyse zu beginnen, aber auch neuroprotektive Effekte auszulösen und sodas outcome nach einem Schlaganfall für den Patienten zu verbessern. WeiteresPotential besteht in Ultraschallkontrastmitteln, die mittels Antikörperbindungzum Beispiel den Thrombus erkennen, und die mit rtPA beladen vor Ort i.S. einesmikrovaskulären Targetings durch Ultraschallbeschallung ihre therapeutischeLadung freisetzen oder eine lokale Gentherapie durch beladene Plasmide z.B. desEndothels ermöglichen.