COVERSTORY 5

Jodhaltige Kontrastmittel Wirkungen & chemotoxische renale Nebenwirkungen

von M. Uggowitzer

A)        Wirkung

 

Röntgenkontrastmittel (KM) modulieren die Photonentransmission und führen zu einer Kontrastveränderung von Strukturen, die das Kontrastmittel aufnehmen gegenüber ihrer Umgebung. Wir unterscheiden positive Röntgen-KM (Bariumsulfat, Jod)    von negativen Röntgen-KM (Luft und CO2).

 

Jod hat sich aufgrund der hohen Ordnungszahl (n=53) und des hohen Atomgewichts mit der damit verbundenen hohen Photonenabsorption, sowie der stabilen kovalenten Bindungen seit Jahrzehnten als wichtigster Bestandteil von Röntgenkontrastmitteln etabliert. 

 

Jodhaltige Kontrastmittel lassen sich aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften und durch ihre Anwendung einteilen, entsprechend:


a) dem Jodgehalt: 150 – 400 mg/ml;

b) der Osmolalität: hypoosmolal –isoosmolal - hyperosmolal

c) der Ladung: ionisch (geladen) – nichtionisch (ungeladen)

d) der Löslichkeit: hydrophil - lipophil

e) der Viskosität

f) ihrer Anwendung: parenteral – peroral – rektal – intrathekal - lymphografisch.

 

B)        Pharmakokinetik

 

Die besondere Pharmakokinetik im Gefäßsystem macht jodhaltige KM zu geeigneten parenteralen Wirkstoffen. So verteilen sie sich ausschließlich extrazellulär und sind dialysierbar. Nach intravaskulärer Applikation zeigen sie eine biphasische logarithmische renale Elimination, die ausschließlich über eine glomeruläre Filtration ohne jegliche tubuläre Sekretion oder Rückresorption abläuft, wobei bei einer mittleren Plasma-T1/2  von 1,6 h ca. 75 % des Kontrastmittels nach 4h und über 90% nach 24h über den Urin ausgeschieden sind. Ein sehr kleiner Teil (< 2%) kann an Globuline gebunden werden und folgt dann einer biliären Elimination.

 

Jodhaltige KM können in Lösung als geladene Teilchen (ionische KM) oder als ungeladene Moleküle (nicht-ionische KM) vorliegen. Die als Kationen (meist Natrium) oder Anionen (Benzen-Ring mit trivalenter Jodbindung) vorliegenden Teile sind für eine erhöhte Nebenwirkungsfrequenz ionischer KM bei parenteraler Gabe verantwortlich und werden heute in Österreich ausschliesslich enteral bzw. ausserhalb des Gefässsystems eingesetzt (z.B. Gastrografin®, Hexabrix®, Peritrast®).

 

Markenname

Wirkstoff

Jodmenge

mg J/ml

Molekül

Osmolalität

mOsm/kg

Viskosität

mPa.s (37°C)

Iomeron 300

Iomeprol

300

monomer

521

4,5

Ultravist 300

Iopromid

300

monomer

590

4,7

Xenetix 300

Iobitridol

300

monomer

695

6,0

Ultravist 370

Iopromid

370

monomer

770

10,0

Iomeron 400

Iomeprol

400

monomer

726

12,6

Visipaque 270

Iodixanol

270

dimer

290

5,8

Visipaque 320

Iodixanol

320

dimer

290

11,4

 

 

Das Verhältnis von Anzahl der Jodatome und der Anzahl der Moleküle ist massgebend für die Teilchenzahl pro Jodmenge und somit proportional zur Osmolalität und favorisiert damit die (parenterale) Verwendung nicht-ionischer Kontrastmittel (Abb.1).

 

C)        Osmolalität und Viskosität

 

Der Großteil der heute eingesetzten jodhaltigen Kontrastmittelpräparate (500- 900 mosm/kg) weist gegenüber Blut (290 mosm/kg) eine deutlich höhere Osmolalität auf und wirkt deshalb als hypertone Lösung. Dieses Merkmal wird für den mitunter zu beobachtenden Injektionsschmerz, für Flüssigkeitsverschiebungen zwischen Gefäßsystem und interstitiellem Extrazellularraum, für Beeinträchtigungen der Mikrozirkulation und mitunter auftretende Thrombosen an der Injektionsstelle verantwortlich gemacht. Ionische KM weisen gegenüber nicht-ionischen KM eine (doppelt) hohe Osmolalität auf und werden unter der Kategorie hyperosmolale KM (HOCM) geführt. Aber auch die monomeren nicht-ionischen KM (low-osmolal contrast media, LOCM) haben hypertone Eigenschaften und weisen darüberhinaus bei gleicher Jodmenge unterschiedliche Osmolalitäten auf (Abb. 2).  

 

Abb. 2

Lediglich dimere nicht-ionische KM sind isoton zu Blut, erkaufen sich dieses Verhalten jedoch mit einer in Relation zu ihrem Jodgehalt erhöhten Viskosität bei 37°C .

 

D)        Nebenwirkungen

 

Jodhaltige Kontrastmittel können chemotoxische, anaphylaktoide und lokale (z.B. thrombotische) Nebenwirkungen mit unterschiedlichem zeitlichen Wirkungseintritt auslösen:  

akute Nebenwirkungen:  < 24h (lokal, renal, anaphylaktoid, vasovagal),

späte Nebenwirkungen: > 24h bis 1 Woche (kutan),

sehr späte Nebenwirkungen: > 1 Woche (Thyreotoxikose).

 

Zu den chemotoxischen Nebenwirkungen gehören das akute KM-assoziierte Nierenversagen (PC-AKI) als akute Kontrastmittelnebenwirkung und die jodidassoziierten Störungen der Schilddrüsenfunktion mit sehr späten Wirkungseintritt.

 

Die früher unter der Bezeichnung CIN (contrast induced nephropathy) zusammengefassten Störungen der Nierenfunktion werden nunmehr aufgrund ihrer multifaktoriellen Genese und des durchaus kontrovers diskutierten ätiologischen Einflusses der jodhaltigen KM als PC-AKI (post contrast acute kidney injury) bezeichnet, wobei semantisch dabei eher der zeitliche als der ursächliche Zusammenhang Ausdruck findet.

 

Grundsätzlich werden pathogenetisch 2 Mechanismen für das Nierenversagen verantwortlich gemacht. Erstens vasokonstriktorische Reize, die auf die Vasa afferentia wirken und zu einer medullären Hypoxie und sekundär zum hypoxiebedingten Endothelschaden führen, zweitens der direkte toxische Epithelschaden an den Tubuli, verursacht durch Sauerstoffradikale, Zytokine und andere Noxen mit resultierender Tubulusobstruktion und Proteinpräzipitation. Beide Mechanismen resultieren in einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR) mit Verminderung der Urinproduktion bis hin zur Anurie. Aufgrund des fehlenden protektiven Effekts der Hämodialyse  zur Vermeidung eines PC-AKI, liegt der Schluss nahe, dass die oben beschriebenen Vorgänge sehr früh, vermutlich in den ersten Minuten der KM-Zirkulation ablaufen.

 

Für die Messung der Nierenfunktion stehen nur wenige und recht grobe Parameter, die darüberhinaus keine ätiologische Aussage zulassen, zur Verfügung: das Serumkreatinin (SKrea), die Harnmenge und die gemessene mGFR aus dem 24h-Sammelurin. 

Über das SKrea lässt sich aber mittels derzeit gültiger CKD-EPI-Formel, die die alte MDRD-Berechnungsformel ersetzt, sehr praktikabel die glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zur Einschätzung der Nierenfunktion näherungsweise errechnen (Evidenzlage A) und macht die (häufig fehlerhafte 24h-Harnsammlung) überflüssig. Die eGFR ist dabei von der Höhe des absoluten Serumkreatininwertes, dem Geschlecht und einer etwaigen afroamerikanischen Abstammung abhängig (Abb. 3).  

Die eGFR soll bei hospitalisierten und/oder akut erkrankten Patienten bzw. bei Patienten mit (Verdacht auf) Nierenfunktionseinschränkung nicht älter als 7 Tage sein, bei allen anderen Patienten nicht älter als 3 Monate.

 

Bei Kindern und Jugendlichen < 18a erfolgt die Berechnung der eGFR hingegen mit der überarbeiteten Formel nach Schwartz (Abb.3).

 

Abb. 3

 

Errechnete glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) nach CKD-EPI (ml/min/1,73m2)

Frauen mit SKrea ≤ 62 μmol/l:         144 x (SKrea / 62) – 0,329 x 0,993Alter

Frauen mit SKrea > 62 μmol/l:         144 x (SKrea / 62) – 1,209 x 0,993Alter

Männer mit SKrea ≤ 80 μmol/l:        144 x (SKrea / 80) – 0,411 x 0,993Alter

Männer mit SKrea > 80 μmol/l:        144 x (SKrea / 80) – 1,209 x 0,993Alter

Bei afroamerikanischen Erwachsenen:               eGFR  x  1,159

 

Kinder und Jugendliche < 18a:   36,5  x Körpergrösse/SKrea    (nach Schwartz)

(SKrea in μmol/l;  Körpergrösse in cm)

 

 Die Definition eines PC-AKI beruht auf der absoluten Erhöhung des Serumkreatininwertes (μmol/l oder mg/dl) oder dessen relativem Anstieg verglichen mit dem Ausgangswert vor KM-Applikation, sowie der Abnahme der Harnmenge (ml/kgKG/h), wobei sich die aktuellen ESUR-Leitlinien für Kontrastmittel (Vers. 10.0) den älteren Definitionen der nephrologischen Gesellschaften angenähert haben (Abb. 4).

 

 

Abb. 4

 

KDIGO  

(Kidney Disease Improving Global Outcomes)

ESUR 10.0

(European Society of Urogenital Radiology)

 

SKrea  ≥ 0,3 mg/dl innerhalb 48 h

 

 

SKrea  ≥ 0,3 mg/dl innerhalb 48-72 h

SKrea  ≥ 1,5-facher Ausgangswert innerhalb 7 Tagen

SKrea  ≥ 1,5-facher Ausgangswert innerhalb 48-72 h

 

Urinausscheidung ≤ 0,5 ml/kg/h ≥ 6 h

 

 

 

Zahlreiche patientenbezogene und wenige KM-abhängige Faktoren, die das Entstehen eines PC-AKI begünstigen, finden sich in der Literatur, wobei dafür teilweise recht unterschiedliche und eingeschränkte  Evidenzlagen (Level B, C oder D) vorliegen (Abb. 5). In aktuellen Richtlinien wird die hochgradige Niereninsuffizienz (eGFR < 30 ml/min/1,73m2) aber als der wesentlichste patientenabhängige Risikofaktor angeführt. Während hyperosmolale KM (HOCM) als ein eigener Risikofaktor angesehen werden, findet sich zwischen niedrig-osmolalen (hypertonen) Kontrastmitteln (LOCM) gegenüber isoosmolalen (isotonen) Kontrastmitteln kein unterschiedliches Risikoprofil.

 

 Abb. 5

 

Patientenabhängige Risikofaktoren

KM-abhängige Risikofaktoren

eGFR < 30 ml/min/1,73m2

Hyperosmolale KM (HOCM)

St. p. akutem Nierenversagen

Grosse Jodmenge*, hohes KM-Volumen*

Diabetes mellitus

Wiederholte KM-Applikationen*

Herzinsuffizienz ab NYHA III

 

KHK, MI, PAVK, IABP

* Evidenzlage  C

Leberzirrhose

 

Chron. Lungenerkrankung

 

Hypertonie

 

Hypotension, Schock

 

Hohes Alter

 

Nephrotoxische Medikamente

 

Exikkose, Dehydratation

 

Anämie

 

Sepsis, Peritonitis, Trauma, Verbrennung

 

 

Abb. 6a

In den aktuellen ESUR Guidelines (Vers. 10.0) erfolgte im Vergleich zu der Vorversion 9.0 (2014) zur Risikostratifikation eine weitere Herabsetzung der eGFR Grenzwerte, was eine bisherige Überschätzung des von Kontrastmitteln ausgehenden renalen Risikos nahelegt. Anders als in den Vorversionen wird seitens der ESUR nunmehr die intraarterielle KM-Applikation nicht mehr pauschal als Risikofaktor angesehen, sondern unter Berücksichtigung der Katheterlage zwischen intraarteriellem renalen first-pass (bei levocardialer, aortaler, suprarenaler oder intrarenaler Katheterlage (Abb. 6a) und renalem second-pass (bei infrarenaler oder peripherer Katheterlage) mit daraus folgendem Verdünnungseffekt unterschieden (Abb. 6b).

 

Dieses Vorgehen, das auf der Annahme einer unmittelbar der KM-Applikation folgenden Tubulusepithelschädigung beruht, wird in der nephrologischen Literatur jedoch kontrovers diskutiert, wobei dabei zwischen intraarterieller und intravenöser Applikation keine Unterscheidung des renalen Risikos erfolgt.

 

Abb. 6b

 

PC-AKI Risiko bei iv. oder intra-arterieller second-pass Applikation

 

Erhöhtes Risiko bei eGFR  < 30 ml/min/1,73m2

 

PC-AKI Risiko bei intra-arterieller first-pass Applikation

 

Erhöhtes Risiko bei eGFR  < 45 ml/min/1,73m2

 

 

Bei elektiven Patienten mit erhöhtem PC-AKI-Risiko wird, soferne möglich, die Anwendung eines anderen bildgebenden Verfahrens, andernfalls die in Abb. 7 angeführten Vorsichtsmaßnahmen  empfohlen. Bei Röntgenuntersuchungen (CT, Angiografie) von Risikopatienten ist der Ersatz jodhaltiger durch gadoliniumhaltiger KM nicht zweckmässig, da in jener Dosierung, die zu einer vergleichbaren Röntgenschwächung führt,  gadoliniumhaltige KM nephrotoxischer als jodhaltige KM wirken. 

 

 

Vorgehen bei Risikopatienten

(eGFR <30 bzw. 45 ml/min/1,73m2)

 

 

Alternative bildgebende Verfahren einsetzen:

                                                          z.B. natives CT, MRT, US

 

Geringstmögliche Jod-Dosis verwenden:

                    z.B. bei intraarteriellem first-pass: Ratio KM(ml) / eGFR < 3

 

IV-Hydrierung mit NaCl:

                                     1 ml/kg/h 3-4 h vor bis 4-6 h nach KM-Applikation

 

Pausierung nephrotoxischer Medikamente (z.B. NSAR, Cyclosporin..)

 

Da das als Antidiabetikum eingesetzte Metformin (z.B. Glucophage®) derzeit (noch) unter einer GFR von 30 ml/min/1,73m2 kontraindiziert ist, wird ein Absetzen dieses Medikaments über 48 h zur Prophylaxe einer (extrem seltenen) Laktazidose nur bei intraarterieller first-pass Applikation  jodhaltiger KM empfohlen.

Die aufeinanderfolgende Gabe von jodhaltigen (und gadoliniumhaltigen) Kontrastmitteln kann effizient und auch medizinisch notwendig und zweckmäßig sein, stellt aber bei niereninsuffizienten Patienten einen Risikofaktor dar und soll daher in Abhängigkeit vom Ausmaß der Nierenfunktionsstörung mit zeitlichen Abstand erfolgen, der bei kombinierter Gd-Gabe bis 7 Tage betragen kann (Abb. 8).

Abb. 8

 

Jod-Jod

Jod-Gd

Gd-Gd

eGFR ≥ 30ml/min/1,73m2

4 h

4 h

4 h

eGFR < 30ml/min/1,73m2

48 h

7 d

7 d







Autor

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Prim. Univ.-Doz. Dr. Martin Uggowitzer

Institut für Radiologie und Nuklearmedizin- Zentralröntgeninstitut

LKH Hochsteiermark – Standort Leoben


E)        Referenzen

 

  • Van der Molen AJvd, Reimer P, Dekkers IA, e al. , Eur Radiol  2018; 28: 2856-2869
  • Vandenberghe W, Hoste E, F1000 online; doi: 10.12688/f1000research.16347.1, 2019
  • Currie GM, J Nucl Med Technol 2019; 47: 189-202
  • ESUR-Guidelines 10.0, 2018; esur.org
  • Davenport MS, Khalatbari S, Dillman JR, et. al, Radiology, 2013; 267: 94-105