COVERSTORY I

Nicht alle Patienten sind gleich…

 

Individualisierte Diagnostik fokaler Leberläsionen


von W. Schima

Moderne Schnittbildverfahren wie Sonographie, Kontrastmittel-verstärkte Multidetektor-CT, MRT mit nicht-spezifischen oder Leber-spezifischen Kontrastmitteln und auch PET/CT besitzen mittlerweile eine hohe Zuverlässigkeit im Nachweis und zum Teil auch bei der Charakterisierung von fokalen Leberläsionen. Andererseits bringt die verbesserte Auflösung dieser bildgebenden Methoden auch mit sich, dass immer öfter als Zufallsbefund kleine fokale Leberläsionen gefunden werden, die den Befunder vor große Probleme stellen. Bei Patienten mit diffusen Lebererkrankungen wie ausgeprägter Steatose oder Zirrhose muss man die diagnostischen Einschränkungen bestimmter Verfahren wissen, um zielgerichtet zu einer Diagnose zu kommen.
Im Folgenden soll nun anhand der vorhandenen Evidenz gezeigt werden, wie bei verschiedenen klinischen Fragestellungen und unter verschiedenen Voraussetzungen vorzugehen ist, um fokale Leberläsionen mit hoher Zuverlässigkeit und auch rationell abklären zu können.

Die Meta-Analyse: höchste Evidenz für alle?

Meta-Analysen stellen bekanntermaßen den höchsten Level an wissenschaftlicher Evidenz dar. Dass sie nicht immer zielführend sind (und die Realität abbilden), zeigte sich bei den zwei rezent durchgeführten Metaanalysen von Kinkel et al. und Niekel et al. zum Thema radiologische Diagnostik von Lebermetastasen (1,2). In der Meta-Analyse von Kinkel et al. wurden US, CT, MRT, FDG-PET hinsichtlich ihrer Genauigkeit beim Nachweis von Lebermetastasen aus dem Gastrointestinaltrakt verglichen (1). Es wurden insgesamt 56 publizierte Studien analysiert: es zeigte sich in dieser Analyse, das FDG-PET die höchste Sensitivität beim Nachweis von Lebermetastasen besäße. Kritisch zu dieser Analyse anzumerken ist, dass die inkludierten Studien sehr inhomogen waren (publizierte Sensitivitäten der Sonographie 57–100% [!], der CT 36–94%[!]). Die PET-Studien waren z.T. ohne histologische Bestätigung (als Standard-of-Reference) der Metastasen durchgeführt worden, was natürlich die Resultate verzerrt. In der Meta-Analyse von Niekel et al. (CT, MRT, FDG-PET und FDG-PET/CT beim kolorektalen Lebermetastasen) zeigte sich bei der Auswertung der inkludierten Studien, dass FDG-PET die höchste Sensitivität im Nachweis kolorektaler Metastasen (auf einer Per-Patienten-Basis) besäße (2). Bei einer Auswertung Per-Läsion zeigte sich, dass die MRT der FDG-PET gleichwertig ist (mit einer Sensitivität von 80,3% gegen 81,4%).

Die Ergebnisse dieser zwei Meta-Analysen stehen im krassen Widerspruch zur klinischen Praxis, da die FDG-PET (noch dazu ohne CT-Korrelation) gegenüber der MRT in der Leberdiagnostik in der klinischen Praxis wenig Rolle spielt. Überdies bedeutet der Vergleich von Studien mit und ohne histologischer Korrelation, Äpfel mit Birnen zu vergleichen! So kann das Vorhandensein von Meta-Analysen mehr zur Verwirrung beitragen als einen Leitfaden für die klinische Praxis zu bilden. Es ist eine differenzierte Betrachtungsweise notwendig, um für jedes klinische Szenario die beste und effektivste bildgebende Methode einzusetzen, wobei wir dabei auch die Verfügbarkeit der Ressourcen im Auge behalten müssen (3).

In der folgenden Übersicht wird die Rolle der Schnittbildverfahren im Nachweis oder Ausschluss fokaler Leberläsionen bzw. bei der Charakterisierung in folgenden klinischen Fällen dargestellt:

  1. Patient mit einer in der Sonographie entdeckten fokalen Leberläsion
  2. Surveillance von Patienten mit bekannter Leberzirrhose
  3. präoperative Abklärung von Patienten vor Leberresektion
  4. onkologische Nachsorge von Patienten mit kolorektalem Karzinom
  5. onkologische Nachsorge von Patienten, die eine ausgeprägte Lebersteatose aufweisen
  6. was tun bei kleinen fokalen Läsionen?


1. Fokale Leberläsionen, die in der Sonographie (zufällig) entdeckt werden

Bei diesen Patienten ist eine möglichst nicht-invasive Charakterisierung dieser fokalen Leberläsion von großer Wichtigkeit. Die weitere Vorgangsweise hängt von der Anamnese (extrahepatisches Malignom bekannt? Bekannte Leberzirrhose?) ab. Kleine, homogen echoreiche Läsionen als Zufallsbefund bei Patienten ohne Malignom-Anamnese lassen sich in der Sonographie mit hoher Konfidenz als Hämangiome identifizieren. Die Kontrastmittel-verstärkte Sonographie besitzt in der Hand eines erfahrenen Untersuchers eine sehr gute Genauigkeit bei der Charakterisierung fokaler Leberläsionen (4) (Abb. 1). Vor allem Hämangiome und FNH, die keiner weiteren histologischen Abklärung bedürfen, sind eine Domäne der Kontrastmittel-verstärkten Sonographie geworden. Bei Patienten mit der Anamnese einer malignen Erkrankung oder mit Malignom-Verdacht sollte bei unklarer Sonographie eine Kontrastmittel-verstärkte MDCT oder MRT angeschlossen werden. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die MRT der CT bei der Differenzierung zwischen hepatozellulären und nicht-hepatozellulären Herden und auch bei der Identifizierung benigne versus maligne überlegen ist (5,6). Allerdings ist bei einem gesicherten Malignom die MDCT meist unverzichtbar, weil damit das prätherapeutische Staging durchgeführt werden kann.


Abb. 1: 3 cm große unklare Raumforderung (Pfeil) in der Sonographie. Der rechte Leberlappen ist sehr inhomogen.


Abb. 1: Die Kontrastmittel-verstärkte Sonographie zeigt, dass die Raumforderung stark hypervaskularisiert ist (Pfeil). Weiters findet sich ein diffus den rechten Leberlappen durchsetzender Tumor, der in erster Linie einem infiltrativ wachsenden HCC entspricht.


Abb. 1:Für das Staging wird die MDCT benötigt, welche die Tumorausdehnung  (und auch Lungenmetastasen) zeigt.

2. Surveillance von Patienten mit bekannter Leberzirrhose

Chronische Hepatitis und Zirrhose sind die Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung von HCC (7). Bei Patienten mit Hepatitis-C-Zirrhose beträgt das jährliche Risiko, ein HCC zu entwickeln, 2–8%. Die regelmäßige Kontrolle dieser Patienten ist daher notwendig, um HCC Zirrhose-Patienten rechtzeitig (in einem noch kurablen Stadium) zu entdecken. Entsprechend den neuen EASL-Guidelines ist die Bestimmung des Tumormarkers alpha-Fetoprotein (AFP) nicht zur Früherkennung geeignet, da das AFP nur eine geringe Sensitivität besitzt. Es wird zur Tumorfrüherkennung mittlerweile die regelmäßige Sonographie dieser Patienten in 6-Monats-Abständen empfohlen, ein Intervall, von dem gezeigt werden konnte, dass es das Überleben dieser Patienten aufgrund der HCC Früherkennung verbessert (8).

Entsprechend den neuen Guidelines der EASL (European Association for the Study of the Liver) (9,10) und der AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) sollte bei einem Herd größer 1 cm, der in der Sonographie entdeckt wird, eine Kontrastmittel-verstärkte MRT oder eine 4-Phasen-MDCT (nativ + nach Kontrastmittel arterielle, venöse, und Spätphase nach 3 Minuten) durchgeführt werden. Falls in der MRT oder CT das typische HCC-Kontrastmittel-Anfärbeverhalten einer Hypervaskularisierung in der arteriellen Phase, verbunden mit einem Wash-out der Läsion in der venösen und/oder Spätphase durch Hypodensität /Hypointensität zu beobachten ist, dann kann zuverlässig die Diagnose eines HCC (auch ohne histologische Sicherung!) gestellt werden (Abb. 2). Falls die bildgebende Diagnose nicht eindeutig ist, sollte eine perkutane Biopsie durchgeführt werden. Bei Herden kleiner 1 cm in der Sonographie wird eine sonographische Verlaufskontrolle in 3-Monats-Intervallen empfohlen, um ein eventuelles Größenwachstum nachweisen zu können.








Abb. 2: 4-Phasen-MDCT (nativ, arterielle, venöse, Spätphase nach 3 min) zur Charakterisierung von HCC. Die Nativ-CT zeig eine gering hypodense Raumforderung, die in der arteriellen Phase stark KM aufnimmt und in der venösen Phase noch hyperdens ist. In der Spätphase zeigt sich ein typischer Wash-out (Hypodensität), der nicht-invasiv eine HCC-Diagnose erlaubt. Hypervaskularisierung in der arteriellen Phase und Wash-out in der  venösen und/oder Spätphase sind sehr spezifisch für ein HCC!

3. Präoperative Abklärung vor geplanter Leberresektion

Die Kontrastmittel-verstärkte MRT ist der CT im Nachweis von Lebermetastasen überlegen (11-13). Die Überlegenheit der MRT zeigt sich besonders bei Lebermetastasen mit einem Durchmesser von 1 cm oder kleiner (Abb. 3). Die MRT ist in dieser Fragestellung auch dem PET/CT eindeutig überlegen (14). Die Diffusion-gewichtete MRT ist der Gadolinium-verstärkten MRT im Metastasennachweis ebenbürtig (15). Allerdings ist zu bedenken, dass DWI allein nicht ausreicht, weil es für die Charakterisierung der Läsionen nicht zuverlässig ist. Vor geplanter Resektion von Lebermetastasen wird eine MRT mit Leber-spezifischem Kontrastmittel und Diffusions-gewichteten Sequenzen empfohlen, da die Kombination dieser Verfahren die beste Detektionsrate erbringt (16) (Abb. 4).


Abb. 3: Kontrastmittel-MRT ist besser als MDCT beim Metastasennachweis. Die MDCT zeigt andeutungsweise 2 Lebermetastasen bei einem Patienten mit Kolonkarzinom.


Abb. 3: Die ringförmig Kontrastmittel aufnehmenden Metastasen sind in der Gadolinium-verstärkten MRT viel besser zu sehen.


Abb. 4: MRT mit Leber-spez. KM und Diffusions-MRT vor geplanter Leberresektion. Die MDCT zeigt eine Zyste im linken Leberlappen (Pfeil); eine Metastase im Segment 6 caudal nicht mitabgebildet.


Abb. 4: Die MRT mit Leber-spez. KM zeigt 2 winzige, Metastasen-verdächtige Herde im Segment 7 (Pfeilspitzen).


Abb. 4: Die DWI-Sequenz bestätigt die 2 kleinen Metastasen (Pfeilspitzen).

4. Onkologische Nachsorge von Patienten mit kolorektalem Karzinom

Die geeignete Nachsorge-Strategie bei Pateinten mit kolorektalem Karzinom hängt von verschiedensten Faktoren, wie dem Tumorstadium, histologischem Grading, Vorhandensein von Lymphgefäß- oder Gefäßeinbrüchen, etc. ab. Es gibt wenig Evidenz, welche Nachsorgestrategie mit bildgebenden Verfahren kosteneffizient und effektiv ist, was dazu geführt hat, dass in den verschiedensten Guidelines sehr stark divergierende Nachsorgestrategien propagiert werden. Die Guidelines der European Society of Medical Oncology (ESMO) empfehlen eine CT-Nachsorge von Patienten mit kolorektalem Karzinom oder Pankreaskarzinom in Intervallen von 6–12 Monaten (17-19), während eine CT-Nachsorge von Patienten mit Oesophagus- oder Magenkarzinom den Outcome nicht verbessert. Die ESMO-Guidelines (http://www.esmo.org/) bieten einen raschen Überblick für die empfohlenen Nachsorgestrategien bei den verschiedensten Tumorentitäten.

5. Onkologische Nachsorge von Patienten mit ausgeprägter Lebersteatose

In der westlichen Welt bringt die Änderung des Lebensstils mit einer deutlichen Zunahme von Adipositas und Diabetes eine erhebliche Zunahme der Häufigkeit von Lebersteatosen mit sich. Auch verschiedene Chemotherapeutika, wie 5-FU, Irinotecan oder Oxaliplatin, welche in der neoadjuvanten (präoperativen) Chemotherapie von Patienten mit operablen kolorektalen Lebermetastasen eingesetzt werden, induzieren häufig eine ausgeprägte Steatose. MDCT kann zwar zuverlässig das Vorhandensein einer höhergradigen Steatose anzeigen, der Nachweis vor allem kleiner Lebermetastasen ist aber bei ausgeprägter Steatose stark beeinträchtigt.
In einer rezenten Studie konnte eine signifikante Überlegenheit der MRT gegenüber der MDCT im Metastasennachweis gezeigt werden (20). Dies betraf insbesondere Metastasen mit einem Durchmesser von 1 cm oder kleiner (Sensitivität MR 66%, MDCT 11%). Es ist daher bei Patienten mit mäßiger und ausgeprägter Lebersteatose die MRT der CT aus Gründen des besseren Nachweises (und bei adipösen Patienten auch aus Dosisgründen) vorzuziehen.

6. Kleine fokale Läsionen: was tun?

Kleine fokale Leberläsionen werden in der angloamerikanischen Literatur als „lesions too-small-to-characterize“ (TSTC lesions) bezeichnet. Mit der Entwicklung der Dünnschicht-Spiral-CT, der Multidetektor-CT sowie der hochauflösenden MRT werden derartige Läsionen mittlerweile häufig entdeckt. Ihre Abklärung stellt eine erhebliche Belastung der Ressourcen in der Radiologie dar, weil man im Zweifelsfall lieber ein Zuviel an Untersuchungen anwendet, um nur ja keine Metastase zu spät zu diagnostizieren.

In der Studie von Jones et al. 1992 wurden TSTC-Läsionen als Herde kleiner 15 mm definiert und waren in 17% der Patienten im CT nachweisbar (21). Mit der technischen Entwicklung nimmt der Durchmesser der Läsionen, die im CT nicht charakterisierbar sind weiter ab. In Studien von Schwartz et al. und Lim et al. wurden im CT Herde mit einem Durchmesser ≤10 mm in 12,7–16,7% der Patienten mit Malignom-Anamnese gefunden (22,23). In 80,2-89,1% der Patienten waren die Läsionen höchstwahrscheinlich benigne (und bis zu 8% unklar hinsichtlich ihrer Dignität), nur 10,9-11,6% dieser kleinen Läsionen zeigten ein Größenwachstum und wurden in weiterer Folge als Metastasen bestätigt. Dies bedeutet, dass die ganz überwiegende Mehrzahl dieser Läsionen benign ist! Allerdings erhöht das Vorhandensein mehrerer kleinerer Läsionen unter 1 cm das Risiko, dass es sich bei diesen Läsionen um Metastasen handelt. Dafür konnte in der Studie von Jones et al. gezeigt werden, dass bei solitären Läsionen, die in Patienten ohne Malignom-Anamnese gefunden wurden, das Malignitätsrisiko praktisch 0% ist (21)!

In der Studie von Baek et al. 2010 konnte eindrucksvoll gezeigt werden, dass im CT unklare Herde mittels MRT mit einer Genauigkeit von immerhin 90% charakterisiert werden konnten. Die Verwendung von Kontrastmittel-verstärkter dynamischer Sequenzen erhöhte die Genauigkeit gegenüber den Nativsequenzen (24). Insgesamt kann man sagen, dass mit der MRT heutzutage unter Verwendung moderner Untersuchungstechnik (dünne Schichten, Diffusions-gewichtete Sequenzen und Gadolinium-verstärkte dynamische 3D-Gradientenecho-Sequenzen mit Fettsättigung) auch Läsionen unter 1 cm zuverlässig charakterisiert werden können (vor allem die Frage: Zyste, Hämangiom versus Metastase), wenn diese Entscheidung unbedingt therapierelevant ist (Abb. 5). Andernfalls ist eine CT-Verlaufskontrolle nach 3-6 Monaten ein probates Mittel, um eventuelle Größenänderungen frühzeitig erkennen zu können.


Abb. 5: Herd, der zu klein für eine Charakterisierung in der CT ist. Die MDCT zeigt 2 Metastasen im S4 (Pfeile), die Ätiologie der winzigen Läsion im S2/3 kann nicht geklärt werden.


Abb. 5: In der KM-verstärkten MRT ist der winzige Herd (Pfeilspitze) sehr scharf begrenzt.


Abb. 5: In der T2-gew. Sequenz zeigt sich eine typische, sehr signalreiche Zyste (Pfeilspitze).

Zusammenfassend ist festzuhalten, dass je nach Anamnese, klinischer Fragestellung und verfügbaren Methoden eine individuell sinnvolle diagnostische Abklärung durchgeführt werden sollte. Der Nachweis kleiner fokaler Leberläsionen hat durch die Entwicklung der CT (Spiral- und Multidetektor-) in den letzten Jahrzehnten deutlich zugenommen, wobei der Durchmesser der in der CT nicht charakterisierbaren Läsionen entsprechend abgenommen hat. Die Entscheidung, hier eine CT-Verlaufskontrolle durchzuführen oder durch eine ergänzende Kontrastmittel-verstärkte MRT die Diagnose zu erzwingen, hängt von der entsprechenden Therapierelevanz ab.


Autor
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Prof. Dr. Wolfgang Schima
Krankenhaus Göttlicher Heiland
Diagnostische und Interventionelle Radiologie
Dornbacher Straße 20-28, 1170 Wien
Tel.:    + 43 (1) 400 88-7012
Fax:    + 43 (1) 400 88-7099
Wolfgang.Schima@khgh.at



Literatur:

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