COVERSTORY II

Moderne Leberdiagnostik diffuser parenchymatöser Erkrankungen ist im Brennpunkt der gastroabdominellen Medizin. Eine Gruppe österreichischer Wissenschaftler hat mit international toprenommierten Arbeiten einen ganz wesentlichen Beitrag in der radiologischen Aufarbeitung dieses Themas geschaffen. Prof. Ahmed Ba-Ssalamah ist der Senior-Autor aller Arbeiten. Er ist der MRT Bereichsleiter an der Abteilung für Allgemeine Radiologie und Kinderradiologie an der Universitätsklinik für Radiologie und Nuklearmedizin und leitet auch die Gastro-Abdominelle wissenschaftliche Arbeitsgruppe.

Innovative moderne MRT –Untersuchungen der diffusen Leberparenchymerkrankungen


von RAT

Seit Beginn der Leberdiagnostik mittels Ultraschall ist die sogenannte „Steatosis hepatis“ eine der häufigsten Diagnosen. Oft wird diese Diagnose auch unter dem Begriff „Chronischer Leberparenchymschaden“ angeführt.
Aus diesem Allgemeinbegriff haben sich mittlerweile subtile Klassifizierungen und unterschiedliche Entitäten ergeben, welche deutliche Auswirkungen auf Prognose und Therapie haben.

Mit der Differenzierung diffuser Leberparenchymerkrankungen anhand moderner diagnostischer Methoden, - vornehmlich mittels MRT - begann eine intensive wissenschaftliche Aufarbeitung. Auf radiologischer Ebene hat eine engagierte Forschergruppe am AKH Wien unter der Leitung von Prof. Ahmed Ba-Ssalamah wesentlich zu innovativen Prozessen in der MRT zur Differenzierung der diffusen Lebererkrankungen beigetragen. Routinemäßig verwendete MRT Methoden , wie Chemical Shift Imaging, kontrastmittelunterstützte Untersuchungen ( Gadolinium basiert oder Superparamagnetisches Eisenoxid), aber auch moderne Techniken wie Spektroskopie und MRT- Elastographie konnten bislang nur eingeschränkt zur Differenzierung der Steatose von Nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) beitragen oder benötigen eine komplexe Hardware, welche in nicht-universitären Instituten selten vorhanden ist. Neuere Erkenntnisse konnten nun jedoch unter dem Einsatz des routinemäßig verwendeten hepatobiliärem Kontrastmittels Dinatriumgadoxetat (Gd-EOB-DTPA) - unter dem Markenzeichen Primovist® (Bayer Healthcare) bei Leberuntersuchungen gewonnen werden.

Die sogenannte „Nonalcoholic Fatty Liver Disesase“ (NAFLD) ist heutzutage die meist diagnostizierte Entität der diffusen Leberparenchymerkrankungen. Die diffusen chronischen Leberparenchymschäden umfassen ein breites Spektrum an Erkrankungen, welche von der simplen Steatose bis hin zur nicht- alkoholischen Steatohepatitis (NASH) reichen, und letztlich progredient verlaufen verlaufen und zur Fibrose und Zirrhose fortschreiten können. Daher ist die Differenzierung der benignen Form einer simplen Steatose von potentiell aggressiven Formen unabdingbar.

Bislang erfolgte die Differenzierung der diffusen Lebererkrankungen vornehmlich auf Basis histopathologischer Untersuchungen und Scores. Vorwiegend wird dabei der NAFLD activity score (Brunt EM, Hepatology, 53: 2011) verwendet. Obwohl die Biopsie unverändert als Goldstandard betrachtet wird, hat dieses Verfahren zahlreiche Limitationen: Problematisch ist die Invasivität der Untersuchung, welche mit einem gewissen Komplikationsrisiko verbunden ist. Des Weiteren sind Biopsien aufgrund der inhomogenen Verteilung der diffusen Lebererkrankungen für Stichprobenabweichungen (samplings errors) anfällig, und nicht zuletzt sind sie für längerfristige Verlaufskontrollen bzw. Therapiemonitoring ungeeignet. Aus diesem Grund ist eine nicht invasive Methode für die Detektion, das Staging und die Differenzierung der diffusen chronischen Lebererkrankungen wünschenswert.

Die rezente Publikation bezüglich der MR-kontrastmittelverstärkten Untersuchungsmethode zur Differenzierung von simpler Steatose und NASH zeigt bei Patienten mit NASH generell ein geringeres Enhancement des Leberparenchyms nach GD -EOB- DTPA Applikation im Gegensatz zu Patienten mit simpler Steatose. Die Erklärung dafür ist, dass die Funktion der Leberzellen im Rahmen einer NASH aufgrund der Entzündung, des Ödems und der Ballonierung der Hepatozyten sowie der Fibrose stark eingeschränkt ist und somit die Aufnahme dieses leberspezifischen Kontrastmittels reduziert ist. Hingegen ist bei der simplen Steatose per se die KM-Aufnahme in die Hepatozyten nicht beeinträchtigt. Das relative Enhancement kann somit laut Bastati-Huber et al (1) mit einer sehr hohen Sensitivität (97%) zur Differenzierung zwischen simpler Steatose und NASH herangezogen werden. Dem gegenüber steht aber eine relativ niedrige Spezifität (63%), welche durch den relativ hohen Einschluss an Patienten mit Leberfibrose erklärt wird. Es wird darauf hingewiesen, dass zukünftige prospektive und Multicenter-Studien die Limitationen einer retrospektiven und Singlecenter-Studie validieren sollen.

Prinzipiell kann jedoch davon ausgegangen werden, dass die Differenzierung zwischen simpler Steatose und NASH auf der Basis des relativen Kontrastanstieges nach Applikation von GD-EOB-DTPA möglich ist. Diese Methode ist insbesondere auch bei Patienten mit NAFLD vor allem zur Differenzierung von Gruppen mit und ohne Parenchymschäden von großer klinischer Bedeutung. Die weitere Indikation zur Leberbiopsie kann somit spezifiziert werden. Wo eine wiederholte Biopsie nicht möglich ist, eignet sich diese Methode zudem auch für die Verlaufskontrollen und das Therapie-Monitoring. Verläuft eine NASH progredient und entwickelt sich zu einer Fibrose bzw. zur Klärung anderer Fibroseursachen, ist zur  Abklärung diese nicht invasive MRT-Methode ebenfalls gut einsetzbar.

Die Leberfibrose stellt eine Reaktion des Leberparenchyms auf eine Vielzahl von Noxen dar. Ursachen dafür können eine Hepatitis B oder C-Infektion, aber auch eine Alkoholerkrankung sein. Eine progrediente Fibrose führt im Endstadium zur Leberzirrhose. Die Evaluation und Quantifizierung der Leberfibrose stellt daher eine weitere radiologische Herausforderung mit großer Bedeutung für das weitere Therapiemanagement und die Prognose der Patienten dar.

Mit dem Einsatz von innovativen Methoden, wie Diffusionsmessungen, Spektroskopie, MR Elastographie und Kontrastmittelapplikation kann eine Vielzahl von Informationen zur Quantifizierung und Qualifizierung der Leberfibrose gewonnen werden. Neuerdings wurde auch der Einsatz von GD-EOB DTPA untersucht und das Ausmaß der Leberfibrose als unabhängiger signifikanter Faktor der GD-EOB-DTPA Kontrastierung bestätigt. Die Publikation von Feier et al. (2) hat sich im Gegensatz zu anderen Gruppen nicht nur mit dem Staging der Fibrose sondern auch mit der Abklärung der assoziierten Faktoren, welche zu falsch positiven und falsch negativen Ergebnissen führen können, auseinandergesetzt. Falsch negative Befunde wurden beim Einsatz dieser Methode bei Patienten mit mäßiggradiger Fibrose (METAVIR Stadium F1 und F2) gefunden, sowie bei Patienten mit erhöhten Werten von Aspartat-Aminotransferase, Gammaglutamyltransferase und alkalischer Phosphatase. Daher eignet sich die Methode insbesondere zur Differenzierung von Fibrose und Zirrhose, allerdings unter besonderer Berücksichtigung der funktionellen Laborparameter und des gewonnenen Biopsiematerials, speziell der Länge des entnommen Biopsates.

Die Diagnostik der Leberfibrose mittels Suszeptibilitäts-gewichteter MRT stellt eine neue vielversprechende Option dar: Die Technik selbst kommt aus der Neuroradiologie, die Suszeptibilitätswichtung ist eine spezielle Gradientenechotechnik (GRE), die Suszeptibiltätsunterschiede an Grenzflächen, insbesondere etwa Eisen, Hämoglobin oder Kalzifikationen, darstellt. In der Leber kann diese Technik dazu benützt werden Eisenablagerungen oder Kollagenablagerungen, wie sie im Rahmen der Leberfibrose auftreten, darzustellen. Balassy et al. (3) untersuchten in einer rezenten Studie diese besonderen Eigenschaften mit dem eindeutigen Ergebnis, dass unter Einsatz dieser Technik das Verhältnis der Signalintensität zwischen Leber und Muskel stark korrelierte (r = -0,81) und hierbei mit steigendem Leberfibrosegrad abfiel. Diese Manifestation fiel wesentlich schwächer für inflammatorische Prozessen aus (r =-0,37), und korrelierte hingegen nicht mit der Diagnose der Steatose (r = - 0.18).

Leberfibrose und Eisenablagerungen scheinen demnach unabhängig voneinander die Suszeptibilitätsmessungen zu beeinflussen und die Leberfibrose per se ist gut graduierbar. Einen besonderen Vorteil sehen die Autoren darin, mittelgradige von höhergradigen Formen der Leberfibrose zu differenzieren und insbesondere auch zwischen einer milden Ausprägung und einem negativen Befund einerseits und einer Leberzirrhose andererseits zu unterscheiden.

Letztendlich können mit dem innovativen Einsatz der Leberparenchymuntersuchungen wesentliche Aspekte wie die Abschätzung des Risikos einer Leberresektion eingebracht werden. Bei ausgedehnten Hepatektomien (sogenannte Major Liver Resection), welche die Resektion von mehr als 3 Lebersegmenten umfasst, ist die Abschätzung eines postoperativen Leberversagens auf Basis eines diffusen Leberparenchymschadens von größter Bedeutung: In diesem Zusammenhang zeigten Wibmer et al. (4), dass eine verminderte Leberparenchymkontrastierung in der hepatobiliären Phase nach GD-EOB-DTPA Applikation mit einer signifikant höheren Wahrscheinlichkeit eines Leberversagens nach Hepatektomie korreliert. Die präoperative MRT Untersuchung mit GD-EOB-DTPA bietet funktionelle Informationen, welche das Gesamt Op-Risiko, unter Einbeziehung eines Leberversagens nach Hepatektomie einschließen. Eine solche Untersuchung ist daher schon in der präoperativen Patientenselektion ein wesentliches Hilfsmittel.

Auch zur Evaluierung der segmentalen und globalen Leberfunktionsstörung scheint die Gd-EOB-DTPA verstärkte MRT eine ideale Untersuchungsmethode laut Nolz et al. (5) darzustellen: Dieser Aspekt wurde im Rahmen einer rezenten Studie in einem Patientenkollektiv mit Primär Sklerosierender Cholangitis (PSC) untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass die kombinierte konventionelle T2 gewichtete MRCP und die T1-gewichtete Gd-EOB-DTPA verstärkte MRCP der invasiven ERCP, welche lange Zeit als Goldstandard für die Diagnosestellung der PSC galt, morphologisch ebenbürtig aber funktionell deutlich überlegen ist. Dieses Verfahren ermöglicht aufgrund der genannten Vorteile eine frühe Diagnose der Erkrankung, eignet sich aber auch als Prädiktor für die Prognose im Falle fortgeschrittener Erkrankungen (mit dem Endstadium einer Fibrose/Zirrhose ), und ist somit ein wesentlicher Faktor bei der Entscheidung für eine notwendige Lebertransplantation.

Die Entwicklung und der Einsatz moderner und innovativer Methoden in der Untersuchung diffuser Leberparenchymschäden, diffuser biliärer Erkrankungen oder Gallengangserkrankungen wie PSC hat nicht nur auf rein medizinischer Ebene, sondern auch sozioökonomisch einen ganz besonderen Stellenwert. Aufgrund der weltweit steigenden Patientenzahlen mit Leberparenchymerkrankungen einerseits und den therapeutischen Aspekten anderseits, stellen Differenzierung, Staging und prognostische Faktoren, wie sie mittels nicht invasiven radiologischer Methoden ermittelt werden, entscheidende Schlüsselstellen dar.

Daher ist es ganz besonders erfreulich, dass österreichische Wissenschaftler zu einem derart bedeutenden Beitrag in der Forschung und Entwicklung auf diesem Sektor beitragen!

RAT

Allgemeine Begrifflichkeiten:


Simple Steatose:

Steatosis Hepatis (Fettleber) wird definiert als Fettakkumulation in der Leber. Steatohepatitis charakterisiert den Übergang dieses Prozesses in ein entzündliches Stadium.

Weiters unterscheidet man:
Eine alkoholinduzierte und eine nicht-alkoholinduzierte Form: (Alcohol-related fatty liver disease, und Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).

Nicht- alkoholische Fettleber: “Nonalcoholic Fatty Liver Disesase“ (NAFLD):

NAFLD umfasst ein breites Spektrum an Leberparenchymschäden, welche von der simplen Steatose über die Steatohepatitis bis hin zu Fibrose und Zirrhose reichen.

Nicht - Alkohol induzierte Steatohepatitis: Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH):

Die Nicht alkoholische Steatohepatitis ist eine Entität im Spektrum der NAFLD und wird histopathologisch durch die Kombination einer Steatose und nekroinflammatorischer Reaktionen definiert.

Fibrose: ist gekennzeichnet durch eine vermehrte Ablagerung kollagenreicher extrazellulärer Matrix in den Periportalfeldern und/oder den Lebersinusoiden. Zentraler Ausgangspunkt bei der beginnenden Leberfibrose ist die Umwandlung von Lipozyten und hepatischen Sternzellen (Ito-Zellen) in Kollagen-synthetisierende Zellen. Eine Leberfibrose ist nicht pathognomonisch für eine bestimmte Erkrankung. Sie kann Resultat einer Vielzahl chronischer Erkrankungszustände der Leber sein. Häufige Ursachen sind unter anderem: chronische Virushepatitis, Fettleber (sowohl durch Alkoholismus als auch durch die nichtalkoholische Form), chronische Toxinwirkung auf die Leber, Leberstauung, chronische Stauungshepatitis (z.B. bei Rechtsherzinsuffizienz), länger andauernde Cholestase , α1-Antitrypsinmangel.

Der Fibrosegrad kann nach folgendem Schema (Desmet et al.) unterteilt werden:
F0: Keine Fibrose - Keine Faservermehrung
F1: Geringgradige Fibrose - Portale Faservermehrung, keine Septen
F2: Mittelgradige Fibrose - inkomplette oder komplette portoportale Fasersepten
F3: Hochgradige Fibrose - septenbildende Faservermehrung mit Architekturzerstörung
F4: Zirrhose - wahrscheinlicher oder definitiver zirrhotischer Leberumbau

Zirrhose

Eine Leberzirrhose ist ein chronische Erkrankung der Leber, die mit einer Zerstörung der Läppchen- und Gefäßarchitektur durch eine entzündliche Fibrose einhergeht. Funktionell ist die Leberzirrhose durch Leberinsuffizienz und portale Hypertension bei reduzierter Durchblutung der Leber gekennzeichnet. Es bestehen intrahepatische porto-systemische Shunts. Das histologische Bild ist unabhängig von der Ätiologie (z.B. Virushepatitis, Alkohol). Es kommt zur Ausbildung von portoportalen und portozentralen Bindegewebssepten und Regeneratknoten.
 

BezeichnungDurchmesser der Regeneratknötchen
Mikronoduläre Leberzirrhosebis 3 mm
Makronoduläre Leberzirrhose3 mm bis 3 cm
Gemischtknotige Leberzirrhosevariabel



Bildserie 1: Bildbeispiel zeigt zwei unterschiedliche Patienten mit simpler Steatose und NASH.



Fig 1: T1 in Phase (1a) und opposed Phase (1b) einer Patientin mit schwerer simpler Steatose und konsekutiv ausgeprägter Signalabfall in der opposed Phase im Vergleich zum In Phase-Bild.



T1-GRE-VIBE 3D vor (1c) und 20 Minuten nach (1d) i.v-Verabreichung von Gd-EOB-DTPA zeigen eine starke KM-Aufnahme und kräftige Kontrastierung des Leberparenchyms.



T1 in Phase (1e) und opposed Phase (1f) einer Patientin mit NASH und konsekutiv mäßiger Signalabfall in der opposed Phase im Vergleich zum In Phase-Bild im Sinne einer geringen bis mäßigen Steatose.



T1-GRE-VIBE 3D vor (1g) und 20 Minuten nach i.v.-Applikation von Gd-EOB-DTPA (1h) zeigen eine geringe KM-Aufnahme und schwache Kontrastierung bedingt durch die Leberzellfunktionsstörung aufgrund der vorhandenen Entzündung, Ballonierung und Fibrose- die histologischen Merkmale einer NASH.



Bildserie 2: Bildbeispiel zeigt zwei unterschiedliche Patienten, welche einer Hemihepatoektomie unterzogen wurden, mit unterschiedlicher Leberfunktion.

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A: T1-GRE-VIBE 3D vor und  B: 20 Minuten nach i.v-Verabreichung von Gd-EOB-DTPA zeigen eine starke KM-Aufnahme und kräftige Kontrastierung im Sinne einer erhaltenen Leberfunktion. Dieser Patient verließ das Spital eine Woche nach der Operation.

C: T1-GRE-VIBE 3D vor und D: 20 Minuten nach i.v.-Verabreichung von Gd-EOB-DTPA zeigen kaum eine KM-Aufnahme und kaum Kontrastierung, bedingt durch die Leberzellfunktionsstörung. Dieser Patient entwickelte mehrere Komplikationen, verbrachte über 4 Wochen auf der Intensiv-Station und verstarb letztlich an Leberversagen.


Bildserie 3: Bildbeispiel zeigt zwei Patienten mit PSC, in unterschiedlichen Stadien.



Fig 3: T1-GRE-VIBE 3D vor (3a) und 20 Minuten nach (3b) i.v.-Applikation von Gd-EOB-DTPA zeigen eine fokale Funktionsstörung im Segment VII als fehlende KM-Aufnahme im Rahmen einer Früh- Diagnose der PSC.



Fig 3c und d): T1-GRE-VIBE 3D vor (3c) und 20 Minuten nach (3d) i.v.-Verabreichung von Gd-EOB-DTPA zeigen eine global gering bis fehlende KM-Aufnahme und eine fehlende Ausscheidung bedingt durch eine globale Leberzellfunktionsstörung. Dieser Patient wurde einer Lebertransplantation unterzogen.


Literatur:
1: Bastati N, Feier D, Wibmer A, Traussnigg S, Balassy C, Tamandl D, Einspieler H, Wrba F, Trauner M, Herold C, Ba-Ssalamah A. Noninvasive Differentiation of Simple Steatosis and Steatohepatitis by Using Gadoxetic Acid-enhanced MR Imaging in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Proof-of-Concept Study. Radiology. 2014 Jun;271(3):739-47. Epub 2014 Feb

2: Feier D, Balassy C, Bastati N, Stift J, Badea R, Ba-Ssalamah A. Liver fibrosis: histopathologic and biochemical influences on diagnostic efficacy of hepatobiliary contrast-enhanced MR imaging in staging. Radiology. 2013 Nov;269(2):460-8.

3: Balassy C, Feier D, Peck-Radosavljevic M, Wrba F, Witoszynskyj S, Kiefer B, Reiter G, Dai Y, Ba-Ssalamah A. Susceptibility-weighted MR imaging in the grading of liver fibrosis: a feasibility study. Radiology. 2014 Jan;270(1):149-58.

4: Wibmer A, Prusa AM, Nolz R, Gruenberger T, Schindl M, Ba-Ssalamah A. Liver failure after major liver resection: risk assessment by using preoperative Gadoxetic acid-enhanced 3-T MR imaging. Radiology. 2013 Dec;269(3):777-86.

5: Nolz R, Asenbaum U, Schoder M, Wibmer A, Einspieler H, Prusa AM, Peck-Radosavljevic M, .Ba-Ssalamah A. Diagnostic workup of primary sclerosing cholangitis: the benefit of adding gadoxetic acid-enhanced T1-weighted magnetic resonance cholangiography to conventional T2-weighted magnetic resonance cholangiography. Clin Radiol. 2014 May;69(5):499-508.