COVERSTORY III

Transarterielle Chemoembolisation von hepatozellulären Karzinomen: Ein aktueller Überblick

v. J. Kettenbach
 
Einleitung

Die mediane Überlebenszeit von Patienten mit inoperablem hepatozellulären Karzinom (HCC) beträgt 4 - 9 Monate, darüber hinaus eignen sich nur 10-20% aller Patienten mit HCC für eine kurative chirurgische Therapie. Diese Tatsache hat die Entwicklung der transarteriellen Chemoembolisation (TACE) zur Behandlung von HCCs stimuliert.
Das Prinzip der TACE beruht auf der dualen Blutversorgung der Leber (gesundes Lebergewebe wird zu etwa 75% portalvenös und zu 25% arteriell perfundiert), das HCC wird jedoch bis zu 95% aus den Leberarterien versorgt. Dieses Prinzip der nutritiven Versorgung von Lebertumoren über Arterien nutzt die TACE durch eine synergistisch wirkende Kombination von lokaler Chemotherapie und arterieller Okklusion. Die durch Gefäßverschluss erzielten ischämischen Tumornekrosen verstärken die unter Ischämie prolongierte Wirkung des Zytostatikums. Die TACE ist als palliative Therapie etabliert, da bei inoperablen HCCs ein Überlebensvorteil nach TACE beobachtet wurde.

Technik der konventionellen transarteriellen Chemoembolisation (cTACE)

Der Erfolg einer TACE wird durch Tumorlokalisation, Vaskularisationsgrad, Topographie der Gefäße sowie durch Risikofaktoren beeinflusst. Es ist daher essentiell vor TACE diese Faktoren mittels aktueller kontrastmittelverstärkten Computertomographie oder Magnetresonanztomographie zu beurteilen. Damit können bereits präinterventionell Kontraindikationen für eine TACE wie z.B. eine Tumorinfiltration der Pfortader oder eine manifeste Gallengangobstruktion ausgeschlossen werden (Tabelle 1). Vor TACE halten Patienten eine Nahrungskarenz von 6 h ein. Gegen Oberbauchschmerzen oder Übelkeit wird über einen intravenösen Zugang ein Opioid und Antiemetikum, additiv auch ein Glukokortikoid verabreicht. Die einmalige Gabe eines Breitband-Antibiotikums vor TACE ist umstritten. Nach vorangegangener biliären Sphinkterotomie, einliegendem Gallengangsstent oder nach hepatobiliärer Anastomose soll vor dem Eingriff längerfristig antibiotisch (z.B. mit Moxifloxacin 400 mg, 3x täglich) abgedeckt werden, da bei diesen Patienten häufiger Leberabszesse nach TACE auftreten.

Die TACE erfolgt ausschließlich in Digitaler-Subtraktions-Angiographie (DSA)-Technik, da nur so die Gefäßanatomie gut beurteilt werden kann. Nach Positionierung des Patienten in Rückenlage, Hautdesinfektion und steriler Abdeckung der Leistenregion, erfolgt nach lokaler Infiltrationsanästhesie die selektive Katheterisierung der Leberarterien, in der Regel über die A. femoralis unter Verwendung einer in Seldinger-Technik eingebrachten 4-F-, oder 5F-Schleuse. In Ausnahmefällen ist auch ein transbrachialer Zugang möglich. Ist die Gefäßanatomie anhand der vorliegenden Schnittbilddiagnostik gut beurteilbar, wird auf eine primäre Darstellung der Aorta abdominalis mittels Pigtail-Katheter verzichtet. Der Truncus coeliacus und die A. mesenterica superior werden jedoch immer mittels eines Katheters (z.B. Sidewinder- oder Kobrakatheter) sondiert, sämtliche tumorversorgende Arterien sowie mögliche Kollateralen dargestellt und eine indirekte Portographie zur Beurteilung des Pfortaderflußes durchgeführt.

Nicht selten erfolgt die arterielle Versorgung des linken Leberlappens über einen Ast der A. gastrica sinistra, der ggf. dann selektiv zur Embolisation genutzt wird. Darüber hinaus müssen arteriovenöse oder arterioportale Shunts ausgeschlossen werden, da diese eine Kontraindikation für eine TACE darstellen. Sind Tumorversorgung und Gefäßtopographie identifiziert, erfolgt die superselektive Sondierung der tumorversorgenden Arterien mittels Mikrokatheter (Durchmesser 2,3-3,0 French) über den bereits selektiv einliegenden 4F- oder 5F-Katheter. Je selektiver eine tumorversorgende Arterie sondiert wird, umso höher ist die erzielbare Nekroserate. Ist der Mikrokatheter im tumorversorgenden Gefäß platziert, wird bei der cTACE pulssynchron das Zytostatikum mit einer Trägersubstanz, appliziert. Vor Einführung der Mikropartikel (Drug eluting beads - DEB) war dies vor allem Lipiodol, ein jodierter Ethylester aus Mohnöl als Emulsion. 

Das mit einer Dosis von 75 mg/m2 Körperoberfläche (KÖF) intraarteriell verabreichte Doxorubicin ist das am häufigsten verwendete Zytostatikum. Wegen der Kardiotoxizität von Doxorubicin beträgt die maximale kumulative Lebenszeitdosis 450 mg/m2. Seltener als Zytostatika eingesetzt werden Cisplatin, Epirubicin und Mitomycin C, wobei keine signifikanten Unterschiede bezüglich Überlebens bestehen.

In Abhängigkeit von der Leberfunktion sollte eine Gesamtmenge von 20 ml Lipiodol nicht überschritten werden, da es sonst auch im gesunden Lebergewebe zu Leberfunktionsstörungen kommen kann (Radeleff 2012). Lipiodol ist trotz seiner Vorzüge kein dauerhaftes Embolisationsmaterial. Erst eine akute und vollständige Okklusion des HCC-Gefässbetts führt zu einer ischämischen Tumornekrose. Daher erfolgt nach Injektion der Chemotherapieemulsion die eigentliche Embolisation der tumorversorgenden Gefäße mit Gelfoam® oder festen Partikel. Das umgebende gesunde Lebergewebe wird nach arterieller Embolisation im Rahmen der dualen Blutversorgung der Leber über portalvenöse Gefäße versorgt und bleibt vital. Dies setzt jedoch eine ausreichende portalvenöse Versorgung voraus, da es sonst .z.B. bei Vorliegen einer Pfortaderthrombose zu ausgedehnten Lebernekrosen kommt.

Neuerdings kommen sphärische Partikel (Embosphere®; Merit Medical Systems, Utah, USA oder Embozene®-Partikel; CeloNova BioSciences Inc., Atlanta, USA) zum Einsatz, bei denen die Größenunterschiede einzelner Partikel deutlich geringer ist als bei PVA. Wurden anfangs noch größere Mikrosphären (>500µm) bevorzugt, werden neuerdings kleinere Mikrosphären (40-150µm) eingesetzt und in das Tumorbett bis zur Stase infundiert (Radeleff 2012). Kleine, homogen kalibrierte Mikrosphären können so peripher gelegene Gefäße gezielt verschließen und ausgedehnte Nekrosen erzielen. Ein Reflux des Embolisates v.a. in die A. hepatica propria, in die A. cystica und in die A. gastroduodenalis vermieden werden um folgenschwere Komplikationen zu vermeiden.

Da bei diffus wachsenden oder großen HCCs häufig ein hepatopulmonaler Abstrom des Embolisates auftritt, kann es durch eine „Non-target“-Embolisation der Lunge zu schweren Komplikationen kommen. In diesen Fällen wird zur Risikominimierung die Verwendung großer Partikel (> 700 µm) empfohlen. Bei superselektiver Sondierung eines HCC wird ebenfalls gelegentlich ein Kontrastmittelübertritt durch das Tumorgewebe mit dem Risiko einer „Non-target“-Embolisation in die Lunge beobachtet. In dieser Situation sollte das Tumorbett solange mit Gelfoam® embolisiert werden, bis der arteriovenöse Shunt sistiert. Anschließend kann die TACE, soweit der Tumor noch kontrastiert ist, fortgesetzt werden. Andernfalls empfiehlt sich die Überprüfung des Gefäßstatus in 2 Wochen mittels neuerlicher Angiographie um die TACE fortzusetzen.

Technik der transarteriellen Chemoembolisation mittels beladenen Partikeln (DEB-TACE):

Die sog. Drug-Eluting Beads (DEB) bestehen aus nicht-resorbierbarem Hydrogel und werden z.B. mit Doxorubicin beladen (DC-Beads®, Biocompatibles, UK; TANDEM® Microspheres, San Antonio, TX, USA; HepaSphere®, Merit Medical Systems, Utah, USA). Nach intraarterieller Freisetzung der DEBs im tumorversorgenden Gefäß wird das Zytostatikum langsam über mehrere Tage bis Wochen aus dem Zielgefäß in das umgebende Tumorgewebe freigesetzt. Die kontinuierliche Abgabe einer lokal hohen Zytostatikadosis an das Tumorgewebe erhöht die lokale Nekroserate bei gleichzeitiger Reduktion sowohl lokal-toxischer wie systemischer Nebenwirkungen (Lammer 2010).

Beladene Mikrosphären stehen in allen gängigen Größen von 40-1.000 µm Durchmesser zur Verfügung. Die Pharmakokinetik ist dabei von der Partikelgröße abhängig, d.h. je größer die Partikel, desto länger hält die Medikamentenabgabe an. Zur Behandlung eines HCCs werden die Mikrosphären in der Regel mit einer Dosis von 75 mg/m2 Doxorubicin beladen. Bei DEB-TACE mit einer festen Dosis von 150 mg Doxorubicin wird diese in 1-2 Embolisationseinheiten (Vials) á 2-3 ml Mikrosphärenlösung inkubiert. Analog zur cTACE wird bei eingeschränkter Leberfunktion oder bei zweifach über der Norm erhöhten Bilirubinwert (34 µmol/l) die Beladung der Mikrosphären mit Doxorubicin auf 50 mg/m2 KÖF reduziert. Bei einem Bilirubinwert von 51 µmol/l wird analog zur cTACE keine DEB-TACE durchgeführt.

Zur besseren Darstellung der im Röntgen nicht sichtbaren DEBs werden diese im Verhältnis 1:1 mit nichtionischem Kontrastmittel gemischt und langsam (max. 1 ml/min) superselektiv und pulssynchron über den Mikrokatheter verabreicht. Sollte die Gesamtmenge der verabreichten DEBs nicht ausreichen um das Tumorbett zu okkludieren, werden beladene Mikrosphären bis zum gewünschten Endpunkt (Stagnation oder Stase) weiter injiziert werden (Abbildung 2).

Für beide Verfahren, die cTACE und DEB-TACE gilt, dass erst eine mehrmalige, möglichst selektive Anwendung der TACE eine adäquate lokale Tumorkontrolle ermöglicht. Bei bilobärem Befall können so in 4-5 Wochen Abstand bis zu 6 Einzelsitzungen erforderlich werden. Die Intervalle zwischen den TACE-Sitzungen sind empirisch festgelegt und folgen der Vorstellung, dass die nach TACE nachweisbare Erhöhung der Leberfunktionsparameter und klinisch relevante Symptome dann abgeklungen sind, gleichzeitig aber noch keine relevante Hypoxie-induzierte Neoangiogenese eingesetzt hat. Zur cTACE oder DEB-TACE eingeschlossene Patienten sollten daher 3–4 Prozeduren innerhalb von 6 Monaten absolvieren. Bei Patienten mit einem bilobären Befall wird das Behandlungsprotokoll mit abwechselnden Embolisationen in einem 3- bis 4-Wochen-Intervall enger gefasst. Das Therapieintervall ist jedoch immer der Patientenverträglichkeit anzupassen und zu beenden, wenn sich Kontraindikationen für eine TACE einstellen.

Indikationen und Kontraindikationen

Die Indikationsstellung (Tabelle 1) für die TACE ist entsprechend eng zu fassen und muss den möglichen Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten berücksichtigen. Vor allem asymptomatische Patienten (BCLC-A/B) mit kompensierter Lebererkrankung eignen sich optimal für eine cTACE und sprechen gut auf diese Therapie an, vorausgesetzt es liegt keine extrahepatische Manifestation oder eine Invasion der Lebergefäße vor. Zunehmend wird die cTACE auch in einem früheren Tumorstadium (BCLC-A) durchgeführt, wenn eine kurative Resektion nicht möglich ist oder den unbehandelten Patienten durch Tumorwachstum für eine Lebertransplantation ausschließt. Als Sonderindikation wird die TACE auch zur Behandlung nicht beeinflussbarer Kapsel- oder Dehnungsschmerzen eingesetzt.


Tabelle 1.

Indikationen für transarterielle Chemoembolisation von HCC

  • HCC im BCLC-Stadium 0 oder A, nicht geeignet für kurative Therapie (Resektion, Radiofrequenzablation, Transplantation)

  • HCC im Intermediärstadium (BCLC-Stadium B) kleiner als 5 cm*

  • Überbrückung der Wartezeit bis Lebertransplantation (sofern > 6 Monate zu erwarten sind)


* BLCL= Barcelona-Clinic-Liver-Cancer System


Kontraindikationen für transarterielle Chemoembolisation

  • Dekompensierte Leberzirrhose, Child-Pugh-B oder C (bzw. > 8 Punkte)

  • Tumorbefall von über 50% des Lebervolumens

  • T4-Stadium, mit juxtaregionärer Infiltration (Zwerchfell, Kolonflexur, V. cava)

  • Obstruktion der zentralen Pfortader, z.B. durch Thrombose ohne adäquate Kollateralen oder hepatofugaler Fluss**

  • Unbehandelte arteriovenöse Fistel(n)

  • Kürzlich stattgehabte Varizenblutung (< 2 Wochen)

  • Ausgeprägter Aszites

 

** Die segmentale Pfortaderthrombose ist keine absolute Kontraindikation zur DEB-TACE; bei Hauptstammthrombose bzw. extrahepatischer Pfortaderthrombose wird die Vorstellung zur selektiven internen Radio-Therapie (SIRT) empfohlen.

ERGEBNISSE

Studiendaten zeigen, dass die besten klinischen Ergebnisse nach cTACE von bei multifokalen HCC <5 cm erzielt werden. Auf Empfehlungen diverser Leitlinien wird die TACE bei HCC daher im Intermediärstadium (Kategorie BCLC-B) bei einer singulären Tumorgröße über 5 cm und bei multiplen Herden mit mindestens 3 cm Größe empfohlen. In diesem Stadium gilt die TACE als lebensverlängernde Therapie. Nach TACE betrug die durchschnittliche Überlebenszeit 18 ± 9 Monate. Eine weitere Studie belegt nach TACE ein 5-Jahres-Überleben von 3,3 Jahren (40 Monate).

Nach DEB-TACE zeigte sich eine vorteilhafte verzögerte Freisetzung des Zytostatikums aus den beladenen Mikrosphären mit signifikant niedrigerem Serum-Plasmaspiegel als nach cTACE und einem 2-Jahresüberleben von 92,5%. In der randomisierten Precision-V-Multicenterstudie wurden je 100 Patienten mittels DEB-TACE bzw. cTACE mit maximal 150 mg Doxorubicin behandelt (Lammer 2010). Die Precision-V-Studie könnte statistisch zwar keinen signifikanten Vorteil der DEB-TACE gegenüber der cTACE zu zeigen (p=0,11), in einer Subgruppenanalyse erzielte die DEB-TACE bei bilobärem Befall, Rezidivtumor und Child-Pugh B jedoch signifikant (p<0,05) höhere objektive Ansprechraten, eine bessere Tumorkontrolle sowie signifikant (p<0,01) niedrigere Doxorubicin-assoziierte Nebenwirkungen als die cTACE (Lammer 2010). Diese Daten bestätigen die wirksame und nebenwirkungsarme Anwendung der DEB-TACE und belegen, dass unter Anwendung strenger Auswahlkriterien ein 50%-Überleben nach 4 Jahren erreicht werden kann (Basile 2012).

Nebenwirkungen und Komplikationen

Eine häufige Nebenwirkung ist das sog. Postembolisationssyndrom (PES), dass vor allem nach cTACE in ca. 60–80% mit abdominalen Schmerzen, Fieber und Übelkeit in unterschiedlichem Schweregrad auftritt und etwa 2–4 Tage anhalten kann. Als Ursache des PES vermutet man induzierte Tumornekrosen sowie Schäden des normalen Leberparenchyms. Das PES wird effektiv mittels Analgetika, Antiemetika und Antipyretika behandelt. Die Abgrenzung eines schweren PES gegenüber einer Pankreatitis als Folge einer „Non-target“-Embolisation ist klinisch schwierig, daher sollte bei auffällig schwerem oder langanhaltendem PES eine Pankreatitis mittels Laborkontrollen (und ggf. CT) ausgeschlossen werden (Radeleff 2012). Auch eine Fehlembolisation des Magens bei bestehenden Gefäßvariationen am Truncus coeliacus mit distalem Abgang der rechten A. gastrica aus der A. hepatica propria selten auch aus der linken A. hepatica. über die rechte oder linke Magenarterie führt zu ausgedehnten Ulzera. Dies erfordert eine entsprechend vorsichtige Embolisation, ggf. „Schutzembolisation“ nachgeschalteter Gefäßabschnitte mittels Mikrospiralen um einen Abstrom des Embolisates außerhalb des Tumors zu unterbinden.

Eine akute Leberdekompensation nach TACE insbesondere bei bereits eingeschränkter Leberfunktion tritt in etwa 20% auf. Im Gegensatz zum typischen PES das mit einer passageren deutlichen Erhöhung der Transaminasen einhergeht, korreliert das Leberversagen mit ansteigenden Bilirubinwerten, schlechten Partialthromboplastin-time(PTT)-Werten. Lediglich in 3% der Patienten kommt es nach akuter Leberdekompensation zu einem irreversiblen Leberversagen.

Ischämische Komplikationen können nach TACE Abszesse der Leber und Milz, akute Entzündungen der Gallenblase, Nekrosen mit späteren Stenosen der Gallengänge auslösen. Die cTACE-assoziierte 30-Tages Mortalität beträgt in großen Metaanalysen zwischen 0,5 und 2,4%.

Zusammenfassung

Die TACE mit  Doxorubicin beladenen Trägersubstanzen ist weltweit die am häufigsten eingesetzte palliative Therapie des HCC. Bezüglich Doxorubicin gibt es beim HCC keinen eindeutigen Vorteil für andere Substanzen. Als Embolisat wird bei der cTACE Gelfoam® zunehmend von partikulären Embolisaten abgelöst. Sowohl bei der cTACE, wie bei der DEB-TACE geht der Trend zur Verwendung kleinerer, enger kalibrierter Partikel die eine homogene distale Embolisation ermöglichen. Für die Überlegenheit einzelner Embolisate (bzw. Embolisatgrößen) liegen aber noch keine validen Daten vor. Mit der DEB-TACE scheint ein vielversprechender Lösungsansatz greifbar, um eine optimale Zytotoxizität gegen HCCs zu erzielen. Aufgrund neuerer Datenlage scheint die DEB-TACE hinsichtlich Tumornekrose, Überlebensrate und geringeren Nebenwirkungen der cTACE überlegen zu sein.
 



Abb. 1. Konventionelle transarterielle Chemoembolisation (cTACE). Fallbeispiel eines Patienten mit Hepatitis B und bioptisch verifizierten singulärem HCC, gelistet für eine Lebertransplantation. (a) Die kontrastmittelverstärkte CT in der arteriellen Phase zeigt einen hypervaskularisierten Knoten im rechten Leberlappen von ca. 2,5 cm Durchmesser; (b) Übersichtsangiographie mittels 4F-Selektivkatheter in der A. hepatica communis mit Nachweis des HCCs; (c) Superselektive Angiographie über einen Mikrokatheter in der Segmentarterie 7 unmittelbar vor Chemoembolisation; (d) Stase in der Segmentarterie nach Embolisation des Tumorgefäßbetts mit Emulsion aus 150 mg Doxorubicin und 10 ml Lipiodol; (e) 6 Monate nach TACE leichte Größenabnahme des weiterhin Lipiodol-markierten Tumorareals ohne Hinweis auf aktive Tumoranteile. Sieben Monate nach TACE wurde erfolgreich eine Lebertransplantation durchgeführt.



Abb. 2. DEB-TACE. Fallbeispiel eines 63-jährigen Patienten mit multifokalem HCC auf Basis einer alkoholtoxischen Leberzirrhose. (a) Der größte HCC-Knoten mit 5,3 cm Durchmesser mit zentral nekrotischen Anteilen in der kontrastmittelverstärkten CT ist in der arteriellen Phase hypervaskularisiert mit portalvenösem „wash-out“ (nicht abgebildet); (b) Selektive Angiographie zur Darstellung der tumorversorgenden Äste als Ausgangsposition für die nachfolgende Embolisation mit DC-Beads (Durchmesser 300-500 mm sowie 500-700 mm, jeweils mit 75 mg Doxorubicin beladen) und nachfolgender Embolisation mit unbeladenen Partikel bis zur Stase; (c) 6 Monate nach insgesamt 3 DEB-TACE-Sitzungen vollständige Devaskularisation des großen, retrahiert erscheinenden HCC-Knotens. Kein Nachweis eines Lokalrezidivs oder neu aufgetretener HCC-Knoten.

Beide Abbildungen Artikel wurden dem in Druck befindlichen Beitrag TACE bei HCC von J. Kettenbach und B. Radeleff in Targeted Therapy des hepatozellulären Karzinoms, UNI-MED Verlag AG, Bremen entnommen.


Korrespondenzadresse:

Priv.Doz.Dr.Joachim Kettenbach, EBIR
Institut für Medizinische Radiologie, Diagnostik, Intervention
Universitätsklinikum St.Pölten
Propst Führer-Straße 4
A-3100 St. Pölten
Tel: 0043-2742/9004-18007
Fax: 0043-2742/9004-18019
joachim.kettenbach@stpoelten.lknoe.at



 
Literaturverzeichnis

Basile A, Carrafiello G, Ierardi AM, et al (2012) Cardiovasc Intervent Radiol.;35:765-74

Lammer J, Malagari K, Vogl T, et al. (2010) Cardiovasc Intervent Radiol 33:41–52.

Radeleff BA, Stampfl U, Sommer CM, et al (2012) Radiologe.52(1):44-55.

Leitlinienreport der S3-Leitlinie Diagnostik und Therapie des hepatozellulären Karzinoms Version 1.0 – Mai 2013 AWMF-Registernummer: 032/053OL

Weitere Literatur beim Verfasser