COVERSTORY III

Staging HCC vs intrahepatisches CCC

von H. Ringl

Das radiologische „Staging“ ist die standardisierte anatomische Form der Beschreibung einer Neoplasie bzgl. ihrer Größe, ihrer lokalen Ausdehnung, einer möglicher Infiltration von benachbarten Strukturen sowie die Beschreibung von Ansiedelungen in das lymphatische System oder in entferne Organe. Diese Eigenschaften des Tumors werden dann anhand eines tumorspezifischen Schlüssels einzelnen Stadien zugeordnet. Diese Stadien erlauben dann die Erstellung einer Prognose und einer individuell angepassten Therapie. Es ist daher essentiell, den richtigen Schlüssel zu verwenden, sprich die neuesten Staging-Handbücher  zu verwenden. 

Bei den primären Neoplasien der Leber unterscheidet man zwischen dem häufigeren hepatozellulären Karzinom (HCC) und dem selteneren cholangiozellulären Karzinom. Beim cholangiozellulären Karzinom wiederum wird zwischen dem intrahepatischen und dem extrahepatischen Befall unterschieden, wobei die intrahepatische Variante radiologisch oft nicht von einem HCC zu differenzieren ist.  Für diese drei verschiedenen Karzinome existieren jeweils mehrere verschiedene Staging Systeme, die alle das Ziel haben, eine möglichst gute Prognosekorrelation und Therapierelevanz zu haben. Viele Systeme sind länderspezifisch und oft wird besonders beim HCC das Staging von der Radiologie ganz weggelassen, weil das Bewusstsein der Existenz eines Staging Systems oder das richtige Handbuch fehlt.

Hepatozelluläres Karzinom:
Für das HCC gibt es eine Vielzahl an Staging – Systemen.  Das generell am weitesten verbreitete Staging System ist das das TNM – System von der „American Joint Committee on Cancer (AJCC)“ und der „International Union for Cancer Control (UICC)“. Die Anpassungen der 6. und 7. Ausgabe des „AJCC Cancer Staging Manual“ haben nun auch beim TNM System zu einer besseren Prognosekorrelation und Therapierelevanz geführt. Wichtig ist, dass ab der letzten Ausgabe, das intrahepatische CCC einen anderen Staging-Schlüssel hat, als das HCC.

TNM für das HCC:

Primärtumor (T)

TX Der Primärtumor ist nicht beurteilbar
T0 Kein Hinweis auf einen Primärtumor
T1 Einzelner Tumor ohne Gefäßinfiltration  (unabhängig von der Größe!)
T2 Einzelner Tumor mit Gefäßinfiltration oder mehrere Tumore, jedoch keiner größer als 5 cm
T3a Mehrere Tumore, größer als 5 cm
T3b Einzelner oder mehrere Tumore mit Infiltration eines größeren Astes der Vena portae oder der Lebervenen.
T4 Einzelner oder mehrere Tumore  mit direkter Invasion von Nachbarorganen (Ausnahme: Gallenblase) oder mit Perforation des viszeralen Peritoneums.

Regionale Lymphknoten (N)

NX Regionale LK nicht beurteilbar
N0 Keine  regionalen LK Metastasen
N1 Regionale LK Metastasen

Fernmetastasen (M)

M0 Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen

Fibrose (basiert auf Histologie, kann also von der Radiologie nicht angegeben werden)
F0 Fibrosis score 0–4
F1 Fibrosis score 5–6

Von diesem TNM Stadium lässt sich dann nach einem weiteren Schlüssel das prognostische Stadium Stage I-IVb ableiten, das meist den Klinikern vorbehalten bleibt. Besonders wichtig ist das Erkennen einer eventuellen Gefäßinfiltration, diese erfolgt beim HCC in der Regel in Lebervenen oder Portalvenen. Unabhängig vom Staging unterscheidet man eine unifokale, multifokale und eine diffuse Ausbreitung. Multifokal bedeutet multiple Läsionen in der Leber, ausgehend von einer einzigen entarteten Zelle mit nicht entartetem Lebergewebe dazwischen. Multizentrisch bedeutet mehrere Läsionen, die simultan entstehen und nicht von einer einzigen Zelle entspringen. Diese Differenzierung ist jedoch nur durch eine Histologie zu treffen.

Zusätzliche wichtige prognostische Faktoren sind Fibrosegrad (Histologie) sowie das Alpha-1-Fetoprotein, Bilirubin, Kreatinin und die Hepatitis – Serologie. Diese werden jedoch nicht zum TNM Staging benötigt. Die Mortalität von Patientinnen und Patienten mit HCC ist also nicht nur vom TNM Stadium, sondern auch von der Leberfunktion abhängig. Dies ist umso wichtiger, als HCCs in 90% der Fälle mit einer Leberzirrhose vergesellschaftet sind.  Daher gibt es zusätzlich zum eigentlichen Tumorstaging auch ein klinisches funktionelles Staging der Leber bei chronischen Lebererkrankungen, den Child-Pugh score. Dieser leitet sich aus dem Bilirubinwert, dem Serum Albumin, der PT INR, der Gegenwart von Aszites und/oder  einer Enzephalopathie ab.  Zweck des funktionellen Stagings ist die eine Erstellung einer Mortalitätsprognose bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen.

Mehrere Staging Systeme versuchen nun die Tumorausbreitung und die Leberfunktion zu verbinden. Diese Staging Systeme sind für die Radiologie in der Praxis oft kaum anzuwenden, da uns die die klinischen Parameter fehlen und werden eher auf der klinischen Seite in dedizierten onkologischen Zentren gebildet. Das Okuda Staging differenziert zum Beispiel morphologisch nur zwischen mehr oder weniger als 50% Tumorbefall der Leber und fokussiert sonst auf funktionelle Parameter.  Das „Französische Staging“ und das „Cancer of the Liver Italian Program“ (CLIP) zeigten bei internationalen Studien im Vergleich zu den Original Studien unterschiedliche Resultate und gelten daher als nicht validiert. The Barcelona-Clinic Liver Cancer (BCLC) Staging System wird primär verwendet, um die Therapie festzulegen und basiert auf dem Okuda System und dem Child-Pugh score. Dieses System ist auch das meist verwendete im AKH Wien.

CCC intrahepatisch:
Bis vor kurzem war das TNM-Staging des intrahepatischen CCC identisch mit dem des HCCs. Seit der siebenten Auflage des „AJCC Cancer Staging Manual“ existiert nun ein eigenes Kapitel für intrahepatische Gallengangstumore. Es wird hier zwischen einem raumfordernden Typ (60%), einem, sich periduktal oder intraduktal ausbreitenden Typ, und einem gemischten Typ differenziert. Der raumfordernde Typ zeigt eine radiäre Ausbreitung um den Gallengang und ist scharf begrenzt. Der periduktale Typ ist schwer abzugrenzen und wächst entlang einzelner Gallengänge und ist am ehesten sekundär durch Cholangiektasien oder in der MRCP zu erkennen. Dieser Typ ist mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet und wird mit T4 beurteilt.
Das extrahepatische CCC wiederum wird durch die Bismuth Klassifikation beurteilt. Die Grenze zwischen extra- und intrahepatischen CCC liegt unmittelbar  an der Hepaticusgabel. Sobald diese infiltriert ist, sollte die Bismuth-Klassifikation zur Anwendung kommen, bei der intrahepatischen Form ist das TNM Staging vorzuziehen.

TNM für das intrahepatische CCC:

Primärtumor (T)

TX Der Primärtumor ist nicht beurteilbar
T0 Kein Hinweis auf einen Primärtumor
Tis Carcinoma in situ (intraduktaler TU)
T1 Einzelner Tumor ohne Gefäßinfiltration
T2a Einzelner Tumor mit Gefäßinfiltration
T2b Mehrere Tumore, mit oder ohne Gefäßinfiltration
T3 Tumor  mit direkter Invasion von Nachbarorganen oder mit Perforation des viszeralen Peritoneums.
T4 Tumor mit periduktaler Invasion

Regionale Lymphknoten (N)

NX Regionale LK nicht beurteilbar
N0 Keine regionalen LK Metastasen
N1 Regionale LK Metastasen

Fernmetastasen (M)
M0 Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen

Wichtig ist hier, dass sich die T-Stadien ab T2 deutlich vom Staging des HCCs unterscheiden und dass die Gefäßinfiltration des CCCs vorwiegend in die Arteria hepatica oder weniger in die V. Porta bzw in ihre Äste erfolgt. Im Gegensatz dazu neigt das HCC in die V. Porta oder Lebervenen zu infiltrieren. 

Jeder zeitgemäße radiologische Befund einer CT, PET-CT oder MRT sollte, wenn die Befunderin oder der Befunder das Vorliegen einer primären Neoplasie in seinem Befund suszipiert, einen Staging-Teil enthalten. Dies spart unseren Patientinnen als auch dem Spitalswesen Zeit und Kosten, da allfällige Nachbefundungen und auch Zweituntersuchungen entfallen. Allerdings kann die Angabe eines Stagings den Eindruck der Gewissheit einer malignen Genese einer Läsion erwecken, obwohl die Radiologie nur einen Verdacht ausspricht. Die Beifügung eines Stagings zu einem Erstbefund ohne Histologie sollte daher mit Fingerspitzengefühl erfolgen und im Verdachtsfall durch Sätze wie „Sollte sich eine maligne Genese bestätigen, liegt ein TxNxMx vor“ ergänzt werden. Die Angabe eines sorgfältigen Stagings nutzt direkt unseren Patientinnen und Patienten, hilft Kosten zu senken und festigt auch fachpolitisch die Rolle der Radiologie als essentiellen Bestandteil in der modernen onkologischen Medizin. Ein Staging  sollte daher, wenn sinnvoll und natürlich auch mit Bedacht, bei Erstdiagnosen von Neoplasien in CT und MR Befunden angegeben werden.
    

Abbildungen HCC:
 

58 jähriger Patient mit einem einzelnen HCC-Herd, einem T1 Stadium entsprechend. Arterielle Phase, T1 vibe mit FS.


55 jähriger Patient mit einem einzelnen HCC-Herd, über 5cm groß, jedoch im CT noch ohne eindeutige Zeichen eine Gefäßinfiltration, daher im CT einem T1 Stadium entsprechend. Arterielle Phase, CT, Leberfenster.


67 jähriger Patient mit einem fortgeschrittenen HCC. Direkte Infiltration der rechten Niere, der Nebenniere, der VCI und der Vena portae. Der Befund entspricht einem Stadium T4. Arterielle Phase, CT, Weichteilfenster.


76 jähriger Patient mit einem fortgeschrittenen HCC. Sekundärblastom in der 9. Rippe rechts dorsal. Der Befund entspricht einem Stadium M1. Arterielle Phase, CT, Weichteilfenster.

Abbildungen CCC:  


66 jähriger Patient mit einem einzelnen, arteriell hypervaskularisierten Herd. Die Biopsie ergab ein CCC und unterstreicht, dass eine Differenzierung von HCC und CCC im CT und im MR schwierig bleibt. Hier hilft dann eventuell ein Washout in der portalvenösen Phase beim HCC, bzw ein fehlendes Washout beim CCC. Der Befund  entspricht einem T1 Stadium. Deutlicher Aszites.  Arterielle Phase, CT.


61 jährige Patientin mit einem einzelnen CCC-Herd, im MR einem T1 Stadium entsprechend. Der Tumor umschließt Äste der Vena porta, eine Infiltration der Gefäße aufgrund der großen Kontaktfläche wahrscheinlich, jedoch im MR nicht nachzuweisen. Hier wird erst die Histologie Aufschluss über eine eventuelle Gefäßinfiltration oder periductale Ausbreitung geben. Im Zweifelsfall wird immer das niedrigere Staging vergeben, hier T1.  Venöse  Phase, T1 vibe mit FS.

 
63 jährige Patientin mit mehreren CCC-Herden, einem T2b Stadium entsprechend.  Venöse Phase, T1 vibe mit FS.

Danksagung: Vielen Dank an Prof  Ahmed Ba-Ssalamah für seine Expertise und Beispielfälle.

Autor:
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Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Helmut Ringl

Stv. Leiter derKlinischen Abteilung für Allgemeine Radiologie und Kinderradiologie
Medizinische Universität Wien
eMail: helmut.ringl@meduniwien.ac.at



Referenzen:
Validation of clinical AJCC/UICC TNM staging system for hepatocellular carcinoma: analysis of 5,613 cases from a medical center in southern Taiwan.
Kee KM, Wang JH, Lee CM, Chen CL, Changchien CS, Hu TH, Cheng YF, Hsu HC, Wang CC, Chen TY, Lin CY, Lu SN.
Int J Cancer. 2007 Jun 15;120(12):2650-5.

Prognosis of unresectable hepatocellular carcinoma: comparison of seven staging systems (TNM, Okuda, BCLC, CLIP, CUPI, JIS, CIS) in a Chinese cohort.
Zhang JF, Shu ZJ, Xie CY, Li Q, Jin XH, Gu W, Jiang FJ, Ling CQ.
PLoS One. 2014 Mar 7;9(3):e88182. doi: 10.1371/journal.pone.0088182. eCollection 2014.

Staging systems in hepatocellular carcinoma.
Pons F, Varela M, Llovet JM.
HPB (Oxford). 2005;7(1):35-41. doi: 10.1080/13651820410024058.

„American Joint Committee on Cancer (AJCC)“
https://cancerstaging.org/Pages/default.aspx